Thèse Remodelage de la Composition Lipidique des Présynapses dans la Mémoire et ces Maladies Associées H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences
Direction de la thèse : Anne-Sophie HAFNER ORCID 0000000344167307
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

La plasticité synaptique est à la base de l'apprentissage et de la mémoire et dépend fortement des mécanismes présynaptiques qui sous-tendent la libération des neurotransmetteurs. Si les protéines impliquées dans l'ancrage et la fusion des vésicules ont fait l'objet de nombreuses études, le rôle du remodelage lipidique présynaptique reste relativement peu exploré. La composition lipidique des membranes présynaptiques influence la courbure des vésicules, la probabilité de fusion et l'organisation spatiale du mécanisme de libération. La dérégulation du métabolisme lipidique a été impliquée dans des troubles neurologiques tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et l'épilepsie. Il est frappant de constater que les personnes qui consomment une alimentation riche en acides gras saturés sont deux fois plus susceptibles de présenter une forme de démence, une affection liée à l'âge caractérisée par une détérioration des capacités cognitives. Les mécanismes biologiques à l'origine de ce risque accru sont inconnus. Cette proposition vise à étudier comment le remodelage lipidique présynaptique contribue à la formation de la mémoire et comment le déséquilibre lipidique synaptique entraîne un dysfonctionnement synaptique et des maladies.

Les boutons présynaptiques sont des compartiments subcellulaires semi-autonomes contenant souvent une source d'énergie (environ 50 % des boutons possèdent des mitochondries), leur mécanisme de traduction pour adapter localement leur protéome, et un réticulum endoplasmique pour l'homéostasie du Ca2+ et éventuellement pour le remodelage local du lipidome. De plus, les présynapses sont des structures très dynamiques où les vésicules synaptiques subissent des cycles d'exocytose et d'endocytose. Ces processus induisent des changements rapides et localisés dans la distribution des lipides au sein des membranes. Les enzymes impliquées dans la biogenèse et le remodelage des lipides (par exemple, FASN, phospholipases, acyltransférases) sont présentes au niveau des synapses. Nous émettons l'hypothèse que le remodelage lipidique présynaptique dépendant de l'activité est nécessaire à une plasticité synaptique et à une formation de la mémoire efficaces à long terme, et que la perturbation de voies spécifiques de remodelage lipidique entraîne un dysfonctionnement présynaptique qui contribue à des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer. Ce projet vise à identifier comment le remodelage lipidique influence les processus de mémoire dans la santé et la maladie.

Jusqu'à 95 % des cas de maladie d'Alzheimer sont sporadiques, ce qui signifie que même s'il existe une prédisposition génétique, celle-ci ne suffit pas à expliquer l'apparition de la maladie. Le gène ApoE, en particulier la variante ApoE4, est le facteur de risque génétique le plus important connu pour la maladie d'Alzheimer (MA) à apparition tardive. Il est frappant de constater que la fonction physiologique de l'ApoE4 est de transporter, d'approvisionner et d'éliminer les lipides dans tout le cerveau.
La compréhension des mécanismes de régulation des lipides à la synapse pourrait non seulement éclairer les processus fondamentaux qui régissent les processus mémoriels, mais aussi ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à restaurer la fonction synaptique dans la maladie d'Alzheimer.

1.Déterminer les relations entre l'activité synaptique et la modulation du lipidome présynaptique - révéler dans quelles conditions la composition lipidique des présynapses est altérée et comment les lipides exogènes peuvent modifier de manière réversible les propriétés synaptiques.
2. Évaluer comment la dérégulation des lipides présynaptiques contribue au dysfonctionnement synaptique dans la maladie d'Alzheimer - élucider le rôle des lipides dans la vulnérabilité du réseau neuronal à la neurodégénérescence.

Cette étude intégrera la lipidomique basée sur la spectrométrie de masse, l'imagerie à super-résolution, les enregistrements électrophysiologiques et les analyses comportementales. La spécificité présynaptique sera obtenue grâce au fractionnement synaptique et à des outils génétiques ciblés. Des analyses comparatives entre des modèles sains et des modèles pathologiques permettront d'identifier les mécanismes convergents de dysfonctionnement dépendants des lipides.