Thèse Cibler la Résistance des Cancers du Foie à l'Immunothérapie H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : BoRdeaux Institute of onCology
Direction de la thèse : Aksam MERCHED ORCID 0000000340304538
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Dans les cancers du foie, le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur maligne hépatique primitive la plus courante chez l'adulte tandis que l'hépatoblastome (HB) est le principal cancer du foie pédiatrique. A ce stade, on constate un manque de thérapies efficaces, une résistance aux médicaments, de faibles taux de survie de la plupart des patients adultes et des morbidités dévastatrices à long terme liées aux soins standard pour l'HB. Ainsi, existe-t-il un besoin urgent de développer des approches thérapeutiques plus efficaces et moins toxiques telles que l'immunothérapie (IT) pour traiter le cancer du foie à haut risque ou résistant aux médicaments.
Nous avons montré l'activation d'une kinase appelée NVT dans les cellules de l'HB et son inhibition entraine la mort des cellules tumorales résistantes. Les ITs basées sur les inhibiteurs d'immune checkpoints (ICBs), telles PD-1/PD-L1, visent pourtant la restauration des fonctions activatrices de cette kinase dans les cellules immunitaires. La réponse des patients atteints de cancer du foie aux ICBs reste limitée et les mécanismes responsables de la résistance aux ICBs sont peu connus. Le rôle pivot de NVT dans la survie des cellules tumorales pourrait expliquer ces phénomènes de résistances aux ICBs. En effet, la stimulation NVT par les ICBs pourrait avoir des effets contradictoires au niveau de l'immunité (réactivation des réponses immunitaires) par rapport aux cellules cancéreuses (amélioration de leur potentiel oncogénique), engendrant une efficacité partielle de ces ITs.
Ce projet propose de développer une approche d'ITs innovantes de combinaison entre les anti-NVT tumorale et les anti-PD1 dans des modèles de coculture avec les cellules immunitaires in vitro et in vivo. Cette approche thérapeutique originale permettra d'optimiser l'efficacité des ICBs et de montrer leur pertinence dans le traitement des cancers hépatiques de mauvais prognostique et résistants aux thérapies conventionnelles.

Standard care for hepatoblastoma greatly improves the survival of young patients but leads to devastating long-term morbidities permanently affecting their quality of life. As for hepatocellular carcinoma, the available treatments are either ineffective or encounter high rate of resistance. An obvious need exists for less toxic and more effective therapeutic approaches for high-risk or drug-resistant liver cancers.

The specific aims of the projects are to:
1. Characterize the signalosome of NVT and its impact in liver oncogenesis
2. Evaluate the immunotherapeutic approach combining anti -NVT and anti-PD1 in liver cancers
3. Conception of nanovectors combining both therapeutic targets

Cell culture 2D, Spheroid, coculture of cancer and immune cells (T cells, macrophages)
Lentiviral transfection and CRISPR/Cas9 Functional assays: cell proliferation, cell cycle, cell death, migration, invasion, mitochondrial respiration assays etc...
Confocal and electron microscopies, histology: IHC, IF, Metabolomics, proteomics, lipidomics, Xenografts in vivo, mouse experimentation