Thèse Contribution de la Fibrilline-1 au Processus Angiogénique Exploration de son Potentiel Thérapeutique pour Restaurer la Perfusion Tissulaire H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Bioingénierie tissulaire
Direction de la thèse : Florian ALONSO ORCID 0000000267941513
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

L'angiogenèse, le processus de formation des vaisseaux sanguins, est essentielle à la cicatrisation et à la reperfusion après des maladies ischémiques. C'est aussi une étape clé pour l'intégration des greffons issus de l'ingénierie tissulaire. Cependant, lorsque les lésions sont trop étendues elle n'est pas assez efficace. Nous devons trouver des moyens d'établir/rétablir la perfusion plus rapidement et efficacement.
Nous avons découvert un nouvel acteur du processus: la protéine matricielle fibrilline-1 (Fbn1) et nous étudions les applications potentielles pour l'angiogenèse thérapeutique.
Au front angiogénique les cellules endothéliales se spécialisent en cellules tip qui migrent et envahissent la matrice extracellulaire. La Fbn1 est détectée en abondance autour de ces cellules. Si la Fbn1 est diminuée, le bourgeonnement des cellules et la densité du réseau sont réduits et le processus est retardé.
Afin d'établir son rôle dans le processus nous avons étudié différents domaines de la protéine. Nous avons découvert une activité proangiogénique pour un peptide recombinant correspondant à la partie C-ter (Fbn1C). Nous cherchons maintenant à comprendre son mode d'action afin d'optimiser son effet et en perspective de développer des applications thérapeutiques.
Le peptide recombinant Fbn1C possède le domaine RGD liant les intégrines et des sites de liaison pour des partenaires en C-ter de la Fbn1. Il est produit sous une forme multimérique avec des propriétés spécifiques. Nous visons à élucider la base des propriétés proangiogéniques de Fbn1C en nous concentrant sur le RGD et les partenaires. Nous prévoyons:
-d'identifier les partenaires impliqués dans l'angiogenèse en utilisant l'approche co-IP/spectrométrie de
masse/analyse structure-fonction.
-d'étudier le domaine RGD et son impact sur le comportement des cellules tip.
Notre ambition est de développer une approche innovante basée sur une molécule active dérivée de la
Fbn1 et d'identifier son mode d'action pour stimuler l'angiogenèse en médecine thérapeutique, réparatrice et régénératrice.

Nous avons découvert un nouvel acteur du processus : la protéine matricielle fibrilline-1 et nous en explorons les applications pour l'angiogenèse thérapeutique.
L'angiogenèse procède par extension (bourgeonnement) du réseau vasculaire déjà existant. Le programme comporte plusieurs étapes bien que la plupart d'entre elles soient orchestrées par le facteur angiogenique VEGF (« vascular endothelial growth factor »). Sous l'action de ce facteur, certaines cellules endothéliales sont sélectionnées et se spécialisent en cellules dites « tip cells » qui possèdent des caractéristiques phénotypiques spécifiques, migrent et envahissent la matrice extracellulaire.
Nous avons découvert que ces cellules endothéliales aux propriétés particulières, ces cellules tip, sont entourées de fibrilline-1, une protéine de la matrice extracellulaire. Dans des situations ou la quantité de fibrilline-1 est diminuée (suite à une mutation par exemple), le bourgeonnement des cellules et la densité du réseau sont réduits et l'angiogenèse est moins efficace. Afin d'établir le rôle de la fibrilline-1 dans le processus, nous avons étudié différents domaines de la protéine. Nous avons découvert qu'un peptide correspondant à la partie C-ter (Fbn1C) possède une activité proangiogénique. Nous cherchons maintenant à comprendre le mode d'action de Fbn1C afin d'optimiser son effet dans nos modèles et, en perspective, optimiser les développements thérapeutiques.

Culture cellulaire, tests d'angiogenèse in vitro, Co-immunoprécipitation couplée à la spectrométrie de masse (CoIP-MS), Expérimentation animale (modèles de souris transgéniques), Microscopie.