Thèse Microenvironnement du Carcinome Cutané et leurs Applications dans le Ciblage Thérapeutique H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : BoRdeaux Institute of onCology Direction de la thèse : Hamid-Reza REZVANI ORCID 0000000180671338 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 Les cancers de la peau sont les cancers les plus courants dans le monde entier. L'incidence des cancers cutanés courants, notamment les carcinomes basocellulaires (CBC), les carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) et les mélanomes, continue d'augmenter de 5 à 7 % par an, principalement en raison de l'exposition aux ultraviolets (UV) et en partie en raison de l'augmentation de la longévité de la population générale. Ces données suggèrent une nécessité urgente d'améliorer le niveau de prévention et de protection contre les cancers de la peau, ainsi que de développer de nouveaux biomarqueurs pronostiques et diagnostiques.

Le CEC se manifeste généralement sous la forme d'un spectre de malignités progressivement avancées, allant d'une kératose actinique (KA) précurseur à un CEC in situ, un CEC invasif et enfin un CEC métastatique. La prévalence élevée de la KA rend le diagnostic correct de ces lésions cutanées précancéreuses d'une importance médico-économique extrême. Selon des données cliniques, il a été décrit qu'environ 25 % des KA disparaîtront spontanément et que 25 % évolueront en CEC potentiellement agressifs.

En utilisant un modèle murin de photo-carcinogenèse et en appliquant une approche de protéomique quantitative et de métabolomique ciblée, nous avons récemment constaté que des modifications métaboliques spécifiques se produisent dès le stade très précoce de la photocarcinogenèse et que certaines d'entre elles sont indispensables pour la progression des lésions précancéreuses. Afin d'étudier la situation chez l'homme, en collaboration avec le service d'oncodermatologie du Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, nous avons lancé depuis 2020 la constitution d'une biobanque d'échantillons de CEC à différents stades de la carcinogenèse. Nos données préliminaires de profilage métabolique et immunitaire ont révélé les différences critiques entre les KA et les CEC invasifs.

Pour étudier les mécanismes de la progression du cancer de la KA au CEC invasifs, nous intégrerons des informations spatio-temporelles et de cellules uniques pour étudier les voies cellulaires et moléculaires qui conduisent à l'initiation et à la progression du CEC. Nous aborderons en particulier :

1- S'il existe des clusters cellulaires spécifiques au sein des KA et des tumeurs agressives par rapport au tissu normal respectif et quelles sont les différences entre les KA et les CEC ? Quelle est l'importance fonctionnelle des sous-populations cellulaires identifiées, des biomarqueurs et des signatures moléculaires dans la KA ou le CEC ? Ces questions seront résolues en déchiffrant les signatures moléculaires, les paysages transcriptionnels et les réseaux de régulation génique, et en élucidant les trajectoires spatio-temporelles et l'hétérogénéité cellulaire entre la KA et le CEC invasif ;

2- Si les types cellulaires spécifiques de la KA et du CEC présentent un profil métabolique particulier ? Si tel est le cas, le ciblage de vulnérabilités métaboliques pourrait-il être exploité comme une nouvelle thérapie pour bloquer leur évolution vers le CEC malin ;

3- Si des sous-types spécifiques de cellules immunitaires favorisent la progression du CEC à partir des KA ? La réponse à cette question déterminera également si le ciblage des effecteurs immunitaires pourrait être proposé comme une cible prometteuse pour leur thérapie.

Nous croyons que les approches combinées multi-omiques fournissent une méthode fiable pour explorer les mécanismes impliqués dans l'évolution de la KA précancéreuse vers le CEC malin et peuvent conduire à la découverte de nouvelles cibles pour la thérapie du cancer.
Using a UVB-induced cSCC mouse model, we demonstrated that metabolic remodeling is essential for cSCC development and identified dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) as a critical vulnerability in pyrimidine biosynthesis (1,2). Proteomic analysis of 60 patient tumors revealed three distinct metabolic subgroups whose DHODH inhibitor sensitivity inversely correlated with their metabolic scores (3). Recent spatial transcriptomic analyses using GeoMx and VISIUM technologies further uncovered metabolic heterogeneity and candidate drivers of early transformation. Building on these findings, this project aims to define the programs driving AK-to-cSCC progression and functionally validate therapeutic targets shared across tumor and immune compartments.

References:
1. Hosseini M, Dousset L, Mahfouf W, Serrano-Sanchez M, Redonnet-Vernhet I, Mesli S, Kasraian Z, Obre E, Bonneu M, Claverol S, Vlaski M, Ivanovic Z, Rachidi W, Douki T, Taieb A, Bouzier-Sore AK, Rossignol R, Rezvani HR. Energy Metabolism Rewiring Precedes UVB-Induced Primary Skin Tumor Formation. Cell Rep. 2018 Jun 19;23(12):3621-3634. doi: 10.1016/j.celrep.2018.05.060. PMID: 29925003.
2. Hosseini M, Dousset L, Michon P, Mahfouf W, Muzotte E, Begeron V, Bortolotto D, Rossignol R, Moisan F, Taieb A, Bouzier-Sore AK, Rezvani HR. DHODH inhibition for chemoprevention and combination therapy of UVB-induced epithelial oncogenesis. Oncogenesis 2019. Sep 24;8(10):52. doi: 10.1038/s41389-019-0161-z. PMID: 31551419.
3. Dousset L, Khalife F, Chalopin-Fillot D, Dartigues B, Naji F, Mahfouf W, Muzotte E, Rousseau B, Amoedo N, Claverol S, Bondaz M, Beltzung F, Jullie ML, Vergier B, Taieb A, Favot-Laforge L, Rossignol R, Beylot-Barry M, Nikolski M, Rezvani HR. Metabolism-based scoring of cutaneous squamous cell carcinoma to predict tumor features and responses to treatment by DHODH inhibitors. Br J Dermatol. 2025 Oct 17;193(5):936-947. doi: 10.1093/bjd/ljaf253. PMID: 40577595.

We plan to determine mechanisms involving in the evolution of precancerous AK to malignant cSCC using the combined multi-omics approaches and to identify new targets for cancer therapy. To rigorously interrogate patient's transcriptional, metabolic and immune profiles, and validate our findings from integrative analyses, we will take advantage of several important tools and models developed in our laboratories:

Patient samples: a biological collection comprising tissue samples from each patient, along with verification of histological subtypes, linked to clinical data has been assembled. Within the framework of the MITOSKIN study, we have initiated since 2020 the biobanking of the following human samples: AK, in situ cSCC, invasive cSCC and metastatic cSCC. We have thus far collected around 40 patients per group.

Murine models: We have recently developed various murine models for studying photocarcinogenesis. We will use SKH immunocompetent (hairless) mice which will be subjected to chronic UVB radiation to develop cSCC. PDX (Patient-Derived Xenografts), models will be also used.

In summary, the composition and spatial heterogeneity of patient samples will be studied using spatial transcriptomics and proteomics. Immune landscape and metabolic profiles will be determined using single-cell RNA sequencing technology. These studies will be further complemented by quantitative proteomic and metabolomic approaches. The functional role of the identified markers will be subsequently investigated through genetic targeting (CRISPR/Cas9, shRNA, etc.) and/or pharmacological approaches, along with transgenic mouse models.