Thèse Vers une Pharmacoépidémiologie Causale Évaluer la Cardiotoxicité des Médicaments Allongeant le Qt Grâce aux Essais Ciblés Émulés dans les Populations Fragiles H/F

Doctorat_Gouv

Le candidat ou la candidate devra disposer d'une formation solide en analyse de données, biostatistiques, épidémiologie ou disciplines quantitatives (mathématiques appliquées, ingénierie, santé publique). Une bonne maîtrise des méthodes statistiques et des outils de programmation (R, Python ou équivalents) est attendue, ainsi qu'un intérêt marqué pour l'exploitation de bases de données de santé à grande échelle.
Une sensibilité aux problématiques de recherche clinique et de santé publique est essentielle, notamment dans le domaine de la sécurité médicamenteuse et des populations vulnérables. Des connaissances en pharmacoépidémiologie ou en épidémiologie observationnelle constitueront un atout important.
Une première expérience en analyse de données dans le cadre d'un projet de recherche, idéalement en pharmacoépidémiologie ou à partir de bases de données médico-administratives, sera particulièrement appréciée. Elle permettra au doctorant de s'approprier plus rapidement les enjeux méthodologiques spécifiques du projet, notamment en matière d'inférence causale.
Le ou la candidate devra également faire preuve de rigueur, d'autonomie, de capacités d'analyse et de synthèse, ainsi que d'aptitudes à travailler en équipe dans un environnement multidisciplinaire à l'interface entre clinique, épidémiologie et sciences des données.

Établissement : Université de Picardie - Jules Verne
École doctorale : Sciences, Technologie, Santé
Laboratoire de recherche : MP3CV - Unité Mécanismes Physiopathologiques et Conséquences des Calcifications Cardiovasculaires
Direction de la thèse : Sophie LIABEUF
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-12T23:59:59

Ce projet de thèse vise à évaluer l'exposition aux médicaments allongeant l'intervalle QT et ses conséquences en terme d'évènements cardiovasculaires dans deux populations particulièrement vulnérables : les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) et les personnes âgées. Ces traitements, largement prescrits, augmentent le risque d'arythmies ventriculaires et de mort subite, un effet encore insuffisamment documenté en France. Le projet s'articule en trois volets : (1) décrire la prévalence et les déterminants de l'exposition aux médicaments allongeant le QT chez les patients atteints de MRC, à partir de la cohorte CKD-REIN et du registre REIN ; (2) analyser, par des méthodes d'inférence causale, l'association entre ces traitements et la survenue d'évènements cardiaques graves chez les patients dialysés ; (3) caractériser, dans le système national des données de santé (SNDS), l'exposition des personnes âgées de plus de 75 ans sur dix ans et évaluer le risque de tachycardies ventriculaires et de mortalité associée. Cette thèse s'appuiera sur des cohortes et registres de patients atteints de MRC soigneusement caractérisés et phénotypés, incluant une cohorte de plus de 3 000 patients et le registre exhaustif de tous les patients dialysés en France. Elle s'appuiera également sur la quasi-totalité des patients âgés de plus de 75 ans en France sur une période de 10 ans, grâce aux données SNDS, offrant ainsi une couverture nationale et une puissance statistique importante pour l'évaluation des prescriptions médicamenteuses et de leurs effets cardiovasculaires dans ces populations à risque. Cette thèse s'appuiera sur des méthodes statistiques avancées de pharmacoépidémiologie l'émulation d'essais thérapeutiques pour permettre d'identifier des leviers d'intervention pour améliorer la sécurité médicamenteuse dans ces populations à haut risque.

L'allongement de l'intervalle QT, qui reflète un défaut de repolarisation cardiaque et expose à un risque accru d'arythmie ventriculaire pouvant conduire à la mort subite cardiaque,1 est plus fréquente chez les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) et chez les personnes âgées que dans la population générale, et sa prévalence augmente avec le stade de la MRC ainsi qu'avec l'âge.2,3,4 Dans la population générale, une relation en U entre la durée de l'intervalle QT et la mortalité globale et cardiovasculaire a été décrite.5 Chez les patients ayant une MRC, l'intervalle QT est associé au risque de mortalité.6 Ce risque est particulièrement élevé chez les personnes âgées, pour lesquelles une prolongation du QTc constitue un facteur indépendant de mortalité totale et cardiovasculaire.7
Les principaux facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT incluent les troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie, le sexe féminin, l'âge avancé, la bradycardie, l'insuffisance rénale ou hépatique ainsi qu'une prédisposition génétique (antécédents familiaux ou mutations des canaux ioniques). L'utilisation de médicaments connus pour prolonger le QT, qu'ils soient prescrits seuls ou en association, constitue un facteur de risque supplémentaire majeur, particulièrement lorsqu'elle s'ajoute à d'autres vulnérabilités. L'association de plusieurs de ces facteurs augmente le risque de torsades de pointes et de mort subite, et les sociétés savantes recommandent une surveillance ECG et la correction des facteurs modifiables (comme les médicaments par exemple) pour prévenir ces complications.
Le présent projet se concentrera spécifiquement sur ces médicaments susceptibles d'allonger le QT et de favoriser l'apparition de troubles du rythme ventriculaire graves, tels que les torsades de pointes et la mort subite. L'allongement de l'intervalle QT induit par les médicaments est bien documenté et concerne de nombreuses classes de médicaments, notamment des antiarythmiques (ex : amiodarone), des antipsychotiques (ex : halopéridol), des antidépresseurs (ex : citalopram, escitalopram) et certains antibiotiques (ex : fluoroquinolones). Une liste fiable et complète de ces médicaments est disponible se basant sur la littérature publiée, des résumés des caractéristiques des médicaments, des données du système de déclaration des effets indésirables.8 La prise conjointe de plusieurs de ces médicaments augmente d'autant plus le risque de torsades de pointes et donc de mort subite cardiaque. Ce projet se concentrera sur leur impact cardiovasculaire et visera à identifier des leviers d'action pour améliorer la sécurité thérapeutique dans des populations vulnérables.
Du fait de leurs fréquentes comorbidités, les patients atteints de MRC et les sujets âgés sont plus à risque de recevoir des médicaments allongeant l'intervalle QT. Les données décrivant l'exposition des patients avec une MRC aux médicaments allongeant le QT émanent d'études nord-américaines se basant sur le programme fédéral de couverture d'assurance santé Medicare. Ces travaux se sont principalement concentrés sur les patients en hémodialyse, tandis que les données concernant les patients atteints de MRC non dialysés restent encore limitées et peu explorées9. Il apparaît essentiel, en France, d'évaluer la prévalence de ces prescriptions de médicaments à risque, d'identifier précisément les molécules concernées, de caractériser les contextes cliniques d'initiation, ainsi que d'analyser les facteurs associés à leur prescription. Cette analyse devrait porter sur une large population de patients atteints de MRC, incluant à la fois les patients non dialysés et ceux sous dialyse, afin de mieux comprendre les pratiques actuelles. De façon identique, il n'existe pas de données récentes et exhaustives concernant l'exposition des sujets âgés français aux médicaments allongeant l'intervalle QT en dehors du contexte hospitalier, notamment en ambulatoire. Les études françaises disponibles se concentrent principalement sur les prescriptions inappropriées ou la qualité de la prescription chez les personnes âgées en ambulatoire, sans analyse spécifique de l'exposition aux médicaments à risque d'allongement du QT, ni des risques qui y sont associés.10,11 Les données détaillées sur la prévalence, les molécules concernées et les facteurs associés à la prescription de ces médicaments chez les sujets âgés français vivant en communauté restent donc limitées et peu explorées. En revanche, quelques études nord-américaines et européennes ont documenté cette exposition en ambulatoire, mais leur transposabilité au contexte français est incertaine.12,13
Les méthodes utilisées dans cette thèse s'appuieront sur la pharmacoépidémiologie et l'émulation d'essais thérapeutiques pour évaluer l'efficacité et la sécurité des médicaments chez les personnes âgées et les patients atteints de MRC, populations souvent exclues des essais randomisés. La pharmacoépidémiologie est indispensable pour évaluer la sécurité et l'efficacité des médicaments en conditions réelles, notamment chez ces groupes à haut risque.14 Les essais thérapeutiques émulés, utilisant des méthodes statistiques avancées pour reproduire les conditions d'un essai contrôlé à partir de données observationnelles, représentent une avancée majeure pour générer des preuves causales robustes dans ces populations complexes.15 Cette approche permet d'identifier les bénéfices et risques spécifiques, d'adapter les stratégies thérapeutiques et d'améliorer la pertinence clinique des recommandations pour les patients les plus vulnérables.
De plus, cette thèse s'appuiera sur des cohortes et registres de patients atteints de MRC soigneusement caractérisés et phénotypés, incluant une cohorte de plus de 3 000 patients et le registre exhaustif de tous les patients dialysés en France. Elle s'appuiera également sur la quasi-totalité des patients âgés de plus de 75 ans en France sur une période de 10 ans, grâce aux données du système national des données de santé (SNDS), offrant ainsi une couverture nationale et une puissance statistique exceptionnelle pour l'évaluation des prescriptions médicamenteuses et de leurs effets cardiovasculaires dans ces populations à risque.