Thèse Mécanismes de l'Influence de la Dysbiose Intestinale Induite par un Régime Occidental sur la Réponse Cérébrale à la Nicotine chez la Souris H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris Cité École doctorale : Cerveau, cognition, comportement Laboratoire de recherche : Gènes, synapses et cognition Direction de la thèse : Morgane BESSON ORCID 0000000313817653 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 Le tabagisme est responsable de plus de sept millions de décès par an. Si des avancées génétiques ont permis de mieux comprendre la vulnérabilité à l'addiction à la nicotine, la contribution des facteurs environnementaux reste insuffisamment explorée. Parmi ces facteurs, le microbiote intestinal apparaît comme un acteur central de l'axe intestin-cerveau, un système de communication bidirectionnelle de plus en plus impliqué dans divers troubles neuropsychiatriques. Toutefois, son rôle dans les mécanismes cérébraux de la récompense et de l'addiction reste à être élucidé.
Les effets de récompense des drogues reposent initialement sur l'activation du système mésolimbique, constitué des neurones dopaminergiques projetant de l'aire tegmentale ventrale (ATV) vers le noyau accumbens (NAc). Notre équipe a été la première à démontrer qu'une déplétion du microbiote intestinal potentialise l'activation de l'ATV induite par la nicotine et modifie ses propriétés motivationnelles chez la souris. Par ailleurs, des données préliminaires suggèrent qu'un régime occidental, riche en graisses et en sucres et pauvre en fibres, pourrait également modifier la sensibilité du système mésolimbique à la nicotine, en lien avec des altérations profondes du microbiote intestinal et notamment des bactéries productrices d'acides gras à chaîne courte (AGCC).
Les AGCC, principaux métabolites issus de la fermentation des fibres alimentaires, constituent des médiateurs privilégiés du dialogue intestin-cerveau. Ils modulent la sécrétion d'hormones intestinales, peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et agissent comme régulateurs épigénétiques en inhibant les histone-désacétylases. Ils participent également à l'homéostasie immunitaire en limitant l'inflammation. Des résultats récents obtenus au laboratoire indiquent qu'une modulation des niveaux d'AGCC pourrait influencer l'activation de l'ATV en condition de dysbiose, suggérant leur implication dans la régulation de la réponse cérébrale à la nicotine.
Parmi les mécanismes envisagés, la modulation des hormones intestinales apparaît centrale. Des observations préliminaires suggèrent qu'un régime occidental pourrait altérer l'équilibre des différentes formes circulantes de ghréline. La ghréline, hormone orexigène, active son récepteur GHS-R1A exprimé dans plusieurs régions dont l'ATV et le NAc, et stimule la libération de dopamine. À l'inverse, d'autres hormones régulées par les AGCC (GLP-1, leptine, insuline, PYY) exercent des effets anorexigènes et tendent à réduire la sensibilité aux récompenses. Une altération de l'équilibre hormonal pourrait ainsi contribuer à l'hypersensibilité à la nicotine observée en condition de dysbiose.
L'objectif de ce projet de thèse est d'établir un lien causal entre AGCC, signalisation hormonale intestinale et réponse cérébrale à la nicotine en condition de dysbiose induite par un régime occidental. Nous testerons notamment l'hypothèse selon laquelle la signalisation de la ghréline joue un rôle déterminant dans la potentialisation de l'activation mésolimbique.
Les conséquences fonctionnelles seront étudiées à plusieurs niveaux : l'activation neuronale (évaluée par l'expression de c-Fos ex vivo et par photométrie à fibre in vivo), la libération de dopamine striatale mesurée en temps réel par cette même approche, ainsi que les comportements motivationnels vis-à-vis de la nicotine. Une attention particulière sera portée aux microcircuits locaux, incluant les neurones dopaminergiques de l'ATV, mais aussi les interneurones GABA et les neurones GABA du noyau interpédonculaire, région fortement recrutée lors des premières expositions à la nicotine et susceptible d'être modulée par la ghréline.
Ce projet s'inscrit dans la continuité des travaux du laboratoire avec une perspective translationnelle visant à mieux comprendre comment des facteurs environnementaux, tels que l'alimentation et le microbiote, contribuent à la vulnérabilité individuelle face à l'addiction à la nicotine.
Le tabagisme demeure un problème majeur de santé publique, et la dépendance à la nicotine repose sur l'activation du système mésolimbique, constitué des neurones dopaminergiques projetant de l'aire tegmentale ventrale (ATV) vers le noyau accumbens (NAc). Si des facteurs génétiques influencent la vulnérabilité individuelle à l'addiction, l'impact des facteurs environnementaux, et en particulier du microbiote intestinal, reste insuffisamment étudié. Le microbiote constitue un acteur central de l'axe intestin-cerveau, un système de communication bidirectionnelle impliqué dans de nombreux troubles neuropsychiatriques. Parmi ses médiateurs, les acides gras à chaîne courte (AGCC), produits par la fermentation des fibres alimentaires, régulent la sécrétion d'hormones intestinales, traversent la barrière hémato-encéphalique et modulent l'activité neuronale via des mécanismes épigénétiques et immunitaires. Ces hormones, comme la ghréline, le GLP-1, la leptine ou l'insuline, interagissent avec le système mésolimbique pour influencer la libération de dopamine et la sensibilité aux récompenses. Des données préliminaires suggèrent qu'un régime occidental, riche en graisses et en sucres et pauvre en fibres, altère le microbiote et pourrait modifier la réponse mésolimbique à la nicotine. L'ensemble de ces observations place l'axe microbiote-hormones intestinales-système mésolimbique au coeur de la compréhension des mécanismes environnementaux modulant la vulnérabilité individuelle à l'addiction à la nicotine.