Thèse Blocage Synergique de la Sclérostine et Dkk1 dans les Métastases Osseuses du Cancer du Poumon Impact sur le Remodelage Osseux le Paysage Immunitaire et la Progression Tumorale. H/F

Université Claude Bernard Lyon 1

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1
École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon
Laboratoire de recherche : CRCL - CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON
Direction de la thèse : Cyrille CONFAVREUX ORCID 0000000293186785
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Les métastases osseuses ostéolytiques concernent 40 % des patients atteints d'un cancer du poumon et sont source de complications sévères (fractures, douleurs, hypercalcémie). Les cellules tumorales profitent de la résorption osseuse (calcium, facteurs de croissance). Elles ne résorbent pas directement l'os mais stimulent les ostéoclastes (cellules résorbant l'os) et inhibent les ostéoblastes (cellules formatrices de l'os) instaurant un « cercle vicieux » qui fragilise l'os et stimule la tumeur.

La sclérostine (SOST), une glycoprotéine qui inhibe la voie anabolique Wnt/-caténine/LRP5/6, joue un rôle central dans la régulation des ostéoblastes. Sa source majeure sont les osteocytes (cellules emmurées en réseau dans la matrice minéralisée). Le cancer du poumon l'exprime aussi à de faibles niveaux. Des données récentes montrent que les cellules tumorales au site osseux induisent une augmentation de sa production par les ostéocytes, aggravant d'autant le blocage de la formation osseuse. Or, il existe un anticorps neutralisant SOST en clinique. Son potentiel thérapeutique vient d'être décrit dans des modèles de myélome multiple: il restaure la masse osseuse et répare activement les lésions lytiques existantes. Même si le blocage de SOST n'exerce pas d'effet antitumoral direct, il pourrait agir comme un puissant traitement adjuvant anabolique osseux en préservant l'efficacité des agents anticancéreux.
En parallèle, Dickkopf-1 (DKK1), autre inhibiteur majeur de la voie Wnt, est très fréquemment surexprimé par les cellules de cancer du poumon. Les taux sériques de DKK1 corrèlent avec la présence de métastases osseuses et un mauvais pronostic. Au-delà de son rôle dans l'ostéolyse, DKK1 possède aussi des fonctions immunosuppressives en recrutant des cellules suppressives dérivées de la lignée myéloïde (MDSC) et en inhibant l'activité des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ via l'induction de PD-L1.

L'hypothèse est que la double inhibition de SOST/DKK1 restaurerait l'activité ostéoblastique et lèverait les freins immunitaires induits par la tumeur.

Le projet s'articule autour de trois axes principaux :
1) In vitro. Test de la stratégie de double inhibition SOST/DKK1 (Ac anti-SOST et anti-DKK1) sur des modèles cellulaires de cancer du poumon: CMT167 (murine, Kras), A549 (humaine, KRAS), H1993 (humaine, MET) et H1650 (humaine, EGFR). Nous analyserons l'impact sur le métabolisme osseux et sur l'environnement immunitaire. Pour les tests fonctionnels, après quantification de l'expression de SOST et DKK1 dans nos lignées, nous évaluerons l'impact de la double inhibition sur les capacités de migration, d'invasion et de prolifération des cellules tumorales qui exprimeront ces cibles. À l'aide de co-cultures (ostéocytes, ostéoblastes, ostéoclastes) et de milieux conditionnés, nous analyserons comment le double blocage module le dialogue cellulaire (crosstalk), avec un focus sur l'induction de la SOST ostéocytaire par les lignées tumorales.
2) In vivo. Des modèles murins de métastases osseuses (injections intratibiales et systémiques) seront traités par la combinaison anti-SOST/anti-DKK1. Outre le suivi par micro-tomographie (microCT) pour évaluer le volume osseux (BV/TV), nous réaliserons une analyse approfondie du paysage immunitaire par cytométrie en flux (panel de 32 anticorps) de la moelle osseuse des animaux après sacrifice, pour mesurer les changements des populations de macrophages, MDSC, lymphocytes T et B, et cellules NK.
3) Analyse transcriptomique. Le séquençage de l'ARN (bulk mRNA-seq) des cellules isolées permettra de cartographier les mécanismes d'action des cellules tumorales sur la réponse immunitaire ainsi que l'impact du traitement combiné.

Ce projet vise à valider la double inhibition SOST/DKK1 comme approche thérapeutique innovante transferable à l'homme. Il allie protection du squelette et reprogrammation immunitaire, afin d'améliorer la prise en charge globale des patients métastatique osseux.

En 2023, l'Institut national du cancer (INCa) a estimé à environ 53 000 le nombre de nouveaux cas de cancer du poumon en France, faisant de cette tumeur maligne le troisième cancer le plus fréquent en termes d'incidence et la première cause de mortalité par cancer.
Environ un tiers des patients atteints d'un cancer du poumon métastatiques (stade IV) présentent une atteinte osseuse principalement ostéolytique. Les métastases osseuses ostéolytiques se caractérisent par une destruction osseuse importante et progressive et sont associées à une morbidité et des couts considérables. Les complications cliniques des métastases osseuses sont nombreuses et graves, notamment des douleurs osseuses sévères, des hypercalcémies, des fractures pathologiques des os longs, et des vertèbres avec le risque de compression de la moelle épinière et d'incapacité fonctionnelle. Ces complications entraînent souvent un alitement prolongé, nécessitant l'interruption des traitements oncologiques, ainsi que le recours à des interventions hautement spécifiques et invasives, notamment la chirurgie orthopédique, la radiothérapie palliative et la radiologie interventionnelle. Au-delà de l'impact physique sur le patient, le fardeau socio-économique associé aux métastases osseuses et à leurs complications est considérable, soulignant la nécessité impérative d'améliorer les traitements oncologiques des métastases osseuses et de développer des stratégies plus efficaces pour la prévention des complications des métastases osseuses.

restaurer l'activité ostéoblastique des métastases ostéolytiques du cancer du poumon et lever les freins immunitaires induits par la tumeur dans le microenvironnement osseux.