Thèse Localisation Nucléolaire du Récepteur Era et Résistance aux Anti-Oestrogènes. H/F

Université Claude Bernard Lyon 1

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1
École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon
Laboratoire de recherche : CRCL - CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON
Direction de la thèse : Muriel LE ROMANCER ORCID 0000000284914015
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme, représentant près d'un quart de l'ensemble des cancers féminins. Malgré l'amélioration du taux de survie des patientes grâce à l'émergence de nouvelles thérapies systémiques, il demeure un problème majeur de santé publique en raison de son taux élevé de récidive. Les cancers du sein peuvent être répartis en différents soustypes selon l'expression de trois récepteurs : le récepteur aux estrogènes alpha (ER), le récepteur à la progestérone (PR) et le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Environ 70 % des cancers du sein sont dits luminaux et présentent un meilleur pronostic, notamment grâce aux thérapies endocriniennes ciblant ER.
En situation adjuvante, les femmes préménopausées sont traitées par antioestrogènes (AE) tels que le tamoxifène (Tam), qui inhibent l'activité d'ER pour bloquer la prolifération des cellules tumorales. Les patientes postménopausées reçoivent quant à elles des inhibiteurs d'aromatase, qui bloquent la synthèse des estrogènes. Cependant, 20 % des patientes rechutent en raison d'une résistance intrinsèque au traitement. De plus, dans 30 % des cas, les tumeurs acquièrent une résistance secondaire aux thérapies endocriniennes après plusieurs années.
Notre équipe a largement contribué à la compréhension de la régulation de la signalisation oestrogénique par des modifications posttraductionnelles, qui jouent un rôle clé dans la régulation des processus biologiques cellulaires et dans la tumorigenèse mammaire. Dans la voie dite génomique, ER est activé par les estrogènes et agit comme facteur de transcription en se liant directement à l'ADN ou en modulant l'activité d'autres facteurs de transcription. Dans la voie dite non génomique, les estrogènes induisent des effets rapides se produisant dans le cytoplasme, entraînant l'activation de cascades de kinases.
L'équipe a démontré que, sous l'effet des estrogènes, la protéine arginine méthyltransférase 1 (PRMT1) induit rapidement et transitoirement la méthylation d'ER au niveau de l'arginine 260 (R260) dans le cytoplasme des cellules tumorales, conduisant à l'activation de voies de signalisation telles que MAPK et AKT, impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires. Par ailleurs, ces voies sont activées dans les cancers du sein agressifs et contribuent à la résistance aux AE.
Afin d'identifier de nouveaux partenaires d'ER méthylé, l'équipe a utilisé une approche SILAC couplée à un peptide pulldown. Parmi les protéines identifiées on retrouve des protéines nucléolaires, incluant TCOF1 (Treacle ribosome biogenesis factor 1), NOLC1 (Nucleolar and coiledbody phosphoprotein 1) et UBF1 (Upstream Binding Factor), trois régulateurs majeurs des fonctions nucléolaires. Ces protéines interagissent spécifiquement avec le peptide ER non méthylé, suggérant que la méthylation en R260 régule ces interactions et suggèrent une fonction potentielle d'ER dans le nucléole.
En 2010, Gushima et al. ont dé montré que sous traitement par le Raloxifène (un AE similaire au Tam), ER transloque dans le nucléole des cellules MCF7. L'équipe a confirmé cette translocation par microscopie confocale et observé la colocalisation nucléolaire d'ER avec TCOF1 et NOLC1. Cette translocation est également visible dans des cellules MCF7 traitées avec d'autres AE. Fait intéressant, ER n'est pas détecté dans le nucléole des cellules résistantes aux AE, suggérant une fonction nucléolaire potentielle d'ER dans la sensibilité aux AE. Sur la base de ces résultats, l'objectif de cette thèse est de déterminer le rôle d'ER et de ses interacteurs dans le compartiment nucléolaire, ainsi que d'identifier les mécanismes moléculaires régulant sa localisation nucléolaire et sa contribution à la réponse antitumorale induite par les AE.

Le cancer du sein demeure un enjeu majeur de santé publique en raison de son incidence élevée et de la fréquence des rechutes malgré les avancées thérapeutiques. Les tumeurs dites « luminales », qui expriment le récepteur aux estrogènes (ER), représentent environ 70 % des cas et sont principalement traitées par des thérapies endocriniennes visant à bloquer la signalisation oestrogénique. Toutefois, la résistance, qu'elle soit primaire ou acquise, limite considérablement l'efficacité de ces traitements. Les mécanismes moléculaires impliqués dans cette résistance restent encore partiellement compris, notamment ceux liés aux modifications posttraductionnelles d'ER et à leur impact sur la signalisation cellulaire. La découverte d'interacteurs nucléolaires d'ER suggère une fonction encore méconnue du récepteur dans le nucléole, potentiellement déterminante pour la réponse aux antioestrogènes. L'exploration de cette localisation nucléolaire pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour comprendre et contourner la résistance aux thérapies endocriniennes.

L'objectif de ce projet de thèse est de déterminer le rôle d'ER et de ses interacteurs dans le compartiment nucléolaire, ainsi que d'identifier les mécanismes moléculaires régulant sa localisation nucléolaire et sa contribution à la réponse antitumorale induite par les AE.