Thèse Décryptage des Interactions Neutrophiles-Polypes pour une Immunothérapie Ciblée du Cancer Colorectal H/F

Université Claude Bernard Lyon 1

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1
École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon
Laboratoire de recherche : CRCL - CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON
Direction de la thèse : Marie-cecile MICHALLET ORCID 0000000158607460
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Les progrès récents en oncologie et le succès de l'immunothérapie ont souligné le rôle central des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral pour réguler la progression du cancer. Bien que des thérapies ciblant les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T aient été approuvées, leur efficacité dans le cancer colorectal (CRC) reste limitée, bénéficiant principalement aux CRC instables au niveau des microsatellites (MSI), qui ne représentent que 10 à 15 % des cas. Une compréhension approfondie du microenvironnement immunitaire-en particulier des neutrophiles, les principales cellules immunitaires innées qui augmentent au cours de la séquence adénome-CRC et qui ont été largement négligées-est donc essentielle. Le CRC se développe à partir de lésions précancéreuses appelées polypes, généralement bénignes mais pouvant évoluer vers un cancer si elles présentent un risque élevé. La détection précoce et l'ablation de ces polypes réduisent l'incidence du CRC ; cependant, une meilleure stratification du risque chez les patients pourrait éviter des coloscopies de surveillance inutiles, coûteuses et mal tolérées. Pour y parvenir, il est nécessaire de caractériser en détail les polypes à haut risque et d'identifier des cibles permettant de prévenir ou de retarder leur progression.

Résultats préliminaires
Nous avons initialement observé que les neutrophiles sont les premières cellules immunitaires innées à détecter les étapes initiales de la transformation cellulaire (Dupuis-Maurin et al., PLoS One 2015 ; Debiesse et al., Nat Commun, en révision). Pour approfondir cette observation, nous avons généré des jeux de données omiques uniques (bulk RNA-seq et scRNA-seq) à partir de neutrophiles triés, isolés de tissus humains prénéoplasiques (polypes frais), adjacents non tumoraux et néoplasiques (grâce au protocole ColonIM, NCT03841799). L'analyse a révélé huit clusters distincts de neutrophiles présentant des distributions spécifiques à chaque stade et a permis d'établir une liste de 50 marqueurs ou cibles potentielles spécifiques aux tissus à explorer plus profondément.

Objectifs du projet doctoral
Le projet est structuré autour de trois axes principaux :
Axe 1 - Identifier les cibles exprimés par les neutrophiles dans les polypes à haut risque à l'aide de transcriptomique unicellulaire et spatiale.
Axe 2 - Valider les marqueurs ou cibles exprimés par les neutrophiles spécifiques aux tissus (n=10) par cytométrie en flux spectrale et multi-immunofluorescence in situ.
Axe 3 - Étudier les rôles fonctionnels des cibles sélectionnées (n=3) dans la progression des polypes.

Résultats attendus
En combinant biologie computationnelle avancée et technologies de pointe, ce projet vise à fournir des connaissances fondamentales sur la progression des polypes vers le CRC. En caractérisant les interactions neutrophiles-polypes et en identifiant les cibles clés dans les polypes à haut risque, il cherche à améliorer la détection précoce, la stratification du risque et le suivi de la maladie. À terme, le projet aspire à ouvrir la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les neutrophiles pour les immunothérapies de nouvelle génération dans le CRC.

Le cancer colorectal (CRC) constitue un enjeu majeur de santé publique dont l'incidence ne cesse d'augmenter, non seulement en France mais aussi dans le monde entier. Le taux élevé de mortalité associé au CRC est en grande partie dû à un diagnostic tardif. Face à ce constat préoccupant, un test de dépistage a été mis en place. Cependant, celui-ci n'atteint une valeur prédictive positive d'environ 60 % que lorsque la pathologie est déjà bien installée (1). Dans ce contexte, il existe un besoin urgent de mieux comprendre les lésions précoces (polypes) et d'identifier des biomarqueurs prédictifs afin de proposer une stratification des patients à risque et d'améliorer la prise en charge clinique.
Le contexte immunitaire est connu pour avoir un impact majeur sur le pronostic des patients dans la plupart des tumeurs solides telles que le CRC (2). Dans le CRC, cela a conduit à l'élaboration de l'Immunoscore®, basé sur l'infiltrat de lymphocytes T. Toutefois, l'Immunoscore® n'est pas encore utilisé en pratique clinique et n'est informatif qu'au stade tumoral. De plus, peu d'études ont exploré les cellules de l'immunité innée, en particulier les neutrophiles, et celles-ci se limitent au stade tumoral invasif (3-5). Une approche globale, incluant l'étude du compartiment des neutrophiles dès les stades les plus précoces de transformation, semble essentielle. Dans ce contexte, le rôle des neutrophiles et les mécanismes d'échappement à la surveillance immunitaire au niveau des polypes constituent un enjeu clé pour améliorer les traitements et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.