Thèse Décrypter l'Identité des Lymphocytes t Cd8 Résidents Mémoires dans le Microenvironnement Tumoral chez l'Homme. H/F

Doctorat_Gouv

Établissement : Université de Toulouse
École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies
Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Direction de la thèse : Fanny LAFOURESSE ORCID 0000000165728631
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-15T23:59:59

Les lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) présentant un phénotype de lymphocytes T CD8+ mémoire-résidents des tissus (TRM) jouent un rôle central dans l'immunité antitumorale. De nombreuses études ont montré que leur présence dans les tumeurs est associée à une amélioration de la survie des patients ainsi qu'à une meilleure réponse aux immunothérapies ciblant PD-1/PD-L1. Cependant, l'identification précise des TRM dans les cancers chez l'Homme apparait désormais comme un défi majeur. En effet, dans le microenvironnement tumoral (TME), l'exposition antigénique chronique induit l'expression de plusieurs marqueurs classiques des TRM (CD103, CD69, CD39, PD-1) sur les lymphocytes T CD8 épuisés (TEX). Cette similarité phénotypique complexifie donc la distinction entre TRM et TEX et challenge les études précédentes ayant évaluées les valeurs pronostique et prédictive des TRM et des TEX chez l'Homme.

Afin de mieux caractériser ces populations, nous utilisons un modèle expérimental reposant sur des fragments tumoraux dérivés de patients (Patient-Derived Tumor Fragments, PDTFs) permettant l'étude des lymphocytes T dans leur microenvironnement tissulaire natif. Nos observations préliminaires indiquent qu'une fraction de lymphocytes T CD8 exprimant des marqueurs associés aux TRM (CD103CD69CD49aCXCR6PD-1) quitte spontanément les fragments tumoraux, tandis qu'une autre fraction reste strictement retenue dans le tissu tumoral. Nous faisons l'hypothèse que les cellules sortantes (OUT) correspondent aux TEX, tandis que les cellules retenues (IN) représentent les véritables TRM.

À partir de cette observation remarquable, le/la doctorant(e) développera des approches innovantes pour affiner l'identification des TRM dans les cancers du sein et du poumon, utilisés comme modèles principaux.
Les principaux objectifs de la thèse seront de :
(i) caractériser les populations IN versus OUT par séquençage ARN unicellulaire et par des analyses fonctionnelles ;
(ii) évaluer l'impact d'un traitement anti-PD-1 sur les TRM et les TEX ex vivo dans des échantillons de patients ;
(iii) optimiser les conditions de culture afin de maintenir et d'amplifier les véritables TRM.

En clarifiant l'identité et la fonction des TRM, ce projet permettra une évaluation plus précise des TRM comme biomarqueurs pronostiques et prédictifs, et posera les bases de stratégies thérapeutiques ciblant les TRM dans les cancers du sein et du poumon, et potentiellement au-delà.

L'étudiant en thèse aura l'opportunité de travailler avec des technologies de pointe récemment mises en place dans le laboratoire, notamment la cytométrie spectrale (panels > 30 marqueurs), l'imagerie multiplexée (utilisant le Phenocycler), et la culture de fragments de tumeurs (en collaboration avec D. Thommen, Pays-Bas). Ce projet implique la génération de jeux de données conséquents, qui seront analysés à l'aide de méthodes supervisées et non supervisées, nécessitant le développement/l'adaptation de logiciels informatiques, en collaboration avec des bioinformaticiens.
L'étudiant sera formé au sein d'un petit sous-groupe de recherche conduit par une jeune chercheure, dans l'équipe DynAct, au CRCT. L'étudiant interagira avec l'ensemble de l'équipe DynAct, aura des interactions directes avec les cliniciens de l'équipe et participera aux initiatives scientifiques et sociales destinées aux doctorants du CRCT. L'étudiant profitera d'une ouverture internationale significative puisque le laboratoire d'accueil est composé de membres internationaux et qu'il est engagé dans des collaborations nationales et internationales. Enfin, l'étudiant sera encouragé à présenter ses résultats dans des congrès internationaux.

La partie expérimentale sera financée par un projet soutenu par le cancéropôle GSO. Le/la candidat.e postulera pour l'obtention d'un financement doctoral : concours de l'école doctorale et demande auprès de la Ligue contre le cancer.