Thèse Foxo3 Comme Régulateur du Vieillissement Immunitaire Cérébral et de la Vulnérabilité aux Maladies Neurodégénératives H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : INFINITY - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires Direction de la thèse : Marion SZELECHOWSKI ORCID 0000000229297413 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-15T23:59:59 Le vieillissement s'accompagne d'une reconfiguration progressive du système immunitaire caractérisée par l'immunosénescence et l'« inflammaging », un état inflammatoire chronique de bas grade résultant d'altérations coordonnées de l'immunité innée et adaptative. Dans le système nerveux central (SNC), la microglie joue un rôle central dans cette dynamique en assurant la surveillance immunitaire du parenchyme cérébral et en modulant l'environnement neuronal. Avec l'âge, la microglie adopte des états dits « primés », caractérisés par une sensibilité accrue aux signaux inflammatoires et une modification de ses interactions avec les cellules immunitaires adaptatives, notamment les lymphocytes T résidents mémoires (TRM). Ces changements contribuent au remodelage de l'écosystème immunitaire cérébral et pourraient constituer un déterminant majeur de la vulnérabilité aux maladies neurodégénératives liées à l'âge, telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer.

Le facteur de transcription Foxo3 apparaît comme un candidat central pour orchestrer ces processus. Ce gène, fortement associé à la longévité humaine, régule des programmes cellulaires impliqués dans la réponse au stress oxydatif, l'autophagie et le métabolisme énergétique. Foxo3 joue également un rôle majeur dans la régulation des réponses immunitaires, en limitant l'activation des cellules myéloïdes et l'expansion des lymphocytes T effecteurs. Des résultats préliminaires obtenus dans le laboratoire d'accueil montrent qu'une délétion spécifique de Foxo3 dans la microglie entraîne l'activation de voies d'immunité innée et l'accumulation de lymphocytes T dans le parenchyme cérébral, suggérant que Foxo3 régule le dialogue entre microglie et immunité adaptative. De manière remarquable, ces souris présentent également une protection contre la neurodégénérescence dans des modèles murins de maladie de Parkinson.

Ce projet de thèse vise à déterminer comment Foxo3 régule le vieillissement immunitaire du cerveau et influence la susceptibilité aux maladies neurodégénératives. Pour cela, nous combinerons des approches d'immunophénotypage, de transcriptomique et d'imagerie dans un modèle murin présentant une délétion spécifique de Foxo3 dans la microglie. Le premier axe du projet analysera comment l'absence de Foxo3 influence les interactions entre microglie et lymphocytes T au cours du vieillissement. Le second axe déterminera comment cet axe microglie-TRM module la progression de processus neurodégénératifs dans différents modèles murins. Enfin, le troisième axe explorera le système visuel comme compartiment accessible permettant d'identifier des biomarqueurs immunitaires du vieillissement cérébral.

Ce travail permettra de mieux comprendre comment les programmes microgliaux dépendants de Foxo3 structurent le paysage immunitaire du cerveau vieillissant et comment ces mécanismes influencent la vulnérabilité aux maladies neurodégénératives. Le vieillissement constitue le principal facteur de risque des maladies neurodégénératives. Des travaux récents montrent que la microglie et les lymphocytes T résidents participent activement au remodelage immunitaire du cerveau vieillissant. Foxo3, gène fortement associé à la longévité humaine, pourrait constituer un régulateur central de ces interactions immunitaires. Identifier le rôle du facteur de transcription Foxo3 dans la régulation du vieillissement immunitaire cérébral et déterminer comment l'axe microglie-lymphocytes T résidents influence la susceptibilité aux maladies neurodégénératives. Modèles murins génétiquement modifiés (Foxo3mG), cytométrie multiparamétrique, transcriptomique, imagerie confocale et spectrale, modèles murins de neurodégénérescence (synucléinopathie, tauopathie) et d'auto-immunité (EAE), analyses comportementales et immunophénotypage rétinien.