Thèse Développement de Nouvelles Sondes Ciblées pour la Médecine Nucléaire H/F

Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments

La Radiothérapie Interne Vectorisée (RIV) est une pratique de médecine nucléaire qui connaît un essor rapide. Elle offre aux patients une alternative thérapeutique ciblée et efficace pour le traitement des cancers. Cette technique consiste à incorporer un radioisotope thérapeutique (177Lu, 225Ac, 211At, ...) à un vecteur, tel qu'un anticorps monoclonal (mAb), afin de délivrer une dose de rayonnement ionisant au plus près de la tumeur. La question de la dose à administrer aux patients est centrale en RIV pour obtenir le meilleur rapport efficacité-toxicité. L'impact de l'activité spécifique, i.e. la quantité de radioactivité par vecteur, est cependant beaucoup moins étudié. Ce projet de thèse consiste à développer de nouveaux outils chimiques présentant plusieurs chélates de radiométaux thérapeutiques et permettant une fonctionnalisation précise des mAb.
Dans ce projet, nous envisageons de préparer et d'évaluer des plateformes modulables théranostiques, pour lesquelles il sera possible d'ajuster le nombre de radioéléments destinés à la thérapie (177Lu) et/ou à l'imagerie (64Cu) (de 1 à 10). Cet ajustement permettra de moduler l'activité spécifique des mAb et d'étudier son impact thérapeutique. Les nouvelles plateformes chimiques développées dans le cadre de ce projet devraient élargir l'arsenal d'outils disponibles pour les médecins, afin d'améliorer le diagnostic et le traitement de pathologies ciblées.

Les composés seront conçus à partir de plateformes peptidiques, préparées par synthèse peptidique sur support solide (SPPS), servant de châssis pour la liaison des différents éléments :
- entre 1 et 10 radioéléments, visibles en imagerie TEP ou utilisables pour la radiothérapie interne vectorisée,
- un anticorps monoclonal (mAb) spécifique de la zone ciblée.
Une fois synthétisés, ces châssis moléculaires seront purifiés par chromatographie liquide haute performance (HPLC) et caractérisés par LC-MS. Les différentes plateformes chimiques, destinées à la complexation des radioéléments, seront d'abord conjuguées aux anticorps monoclonaux (mAb) en utilisant une stratégie chimio-enzymatique, permettant une conjugaison site-spécifique avec un ratio « plateforme »/anticorps de 2. Le radiomarquage des anticorps sera ensuite réalisé sur la plateforme technique de production de radiotraceurs et de radiopharmaceutiques du SHFJ (Orsay).
La préparation et la caractérisation des différentes plateformes chimiques seront réalisées à l'ICSN, sous la supervision du Dr. S. Deville-Foillard. Les expériences de conjugaison à l'anticorps, de radiomarquage et d'évaluation des mAb radiomarqués seront menées en collaboration avec le Dr. C. Truillet et le Dr. S. Specklin (SHFJ, BioMaps).

Cette approche innovante de plateformes théranostiques modulaires pour la radiothérapie ciblée permet d'ajuster précisément la dose de rayonnement administrée aux patients, afin de maximiser l'efficacité du traitement tout en limitant les effets secondaires dans le traitement du cancer.

Ce projet fait suite à un projet Emergence HEALTHI 2023, SmartRad (2023), dans lequel nous avons démontré la faisabilité chimique du projet. Ce projet va se poursuivre grâce à la collaboration existante entre S. Deville-Foillard et S. Specklin.

L'objectif de ce projet de thèse est de valider le potentiel de ces nouvelles plateformes modulaires pour l'ajustement de l'activité spécifique lors des traitements RIV contre le cancer. Le potentiel de ces nouveaux outils pour la médecine nucléaire sera évalué biologiquement in vitro et les immuno-conjugués les plus prometteurs seront évalués sur le petit animal.
La stratégie de synthèse choisie dans ce projet, applicable à de nombreux anticorps monoclonaux d'intérêt, permet d'envisager d'appliquer cette technologie à de nombreux cancers, aujourd'hui difficilement soignés.

La préparation des différentes plateformes chimiques sera réalisée à l'ICSN, par synthèse mixte sur support solide et en solution. Leurs caractérisations seront réalisées par UPLC-MS sur la plateforme LC-MS de l'ICSN. La bioconjugaison au mAb sera réalisée grâce à une réaction enzymatique, permettant un contrôle précis du nombre et de la position des modifications sur le mAb. Le radiomarquage et l'évaluation des mAb radiomarqués seront réalisés avec le Dr. S. Specklin (BioMaps), sur le plateau technique de production de radiotraceurs et de radiopharmaceutiques du SHFJ, selon des procédures déjà établies dans le laboratoire.