Thèse Explorer le Lien Entre les Régulateurs Épigénétiques et le Microbiote Intestinal dans le Développement du Chc et la Réponse aux Traitements H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Des données récentes indiquent que la régulation épigénétique et le microbiote intestinal sont des déterminants clés du développement et de l'agressivité du CHC. Les enzymes modifiant la chromatine, y compris la triméthyltransférase des histones EZH2, jouent un rôle central dans l'oncogenèse hépatique et la progression tumorale, tandis que le microbiote intestinal contribue directement à l'inflammation hépatique, aux dysfonctionnements métaboliques et aux lésions hépatiques.

Il est important de noter que de grandes cohortes internationales rapportent une augmentation continue de l'incidence du CHC chez les hommes, largement indépendante de l'étiologie de la maladie, suggérant l'existence de facteurs moléculaires intrinsèques et dépendants du sexe dans la carcinogenèse hépatique. Bien que les contributions individuelles des régulateurs de la chromatine et du microbiote intestinal à l'initiation, à la progression et à la réponse thérapeutique du CHC soient de mieux en mieux reconnues, leur interaction fonctionnelle et sa spécificité éventuelle selon le sexe restent largement inexplorées.

L'objectif de ce projet est de définir le dialogue dépendant du sexe entre le régulateur épigénétique EZH2 et le microbiote intestinal lors des stades prénéoplasiques et néoplasiques du CHC, et d'évaluer sa pertinence thérapeutique en utilisant le modèle murin X/MYC. Cette étude, en intégrant des analyses épigénomiques, transcriptomiques et du microbiome, vise à proposer un nouveau cadre mécanistique expliquant la progression du CHC biaisée selon le sexe et à identifier des vulnérabilités spécifiques au sexe pouvant guider des stratégies thérapeutiques de précision.

D'un point de vue translationnel, ces résultats devraient permettre d'identifier des signatures épigénétiques et mitochondriales spécifiques au sexe, ayant un potentiel en tant que biomarqueurs pour la stratification des patients et la prédiction de la réponse thérapeutique. Enfin, cette étude devrait fournir un soutien préclinique pour des stratégies thérapeutiques adaptées au sexe, combinant ciblage épigénétique et modulation du microbiote intestinal dans le CHC. Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver malignancy and a leading cause of cancer-related mortality worldwide. Notably, HCC displays striking sex disparities, with an incidence 2.3-fold higher in men than in women, as well as differences in disease progression and therapeutic response. The aim of this project is to define the sex-dependent cross-talk between the epigenetic regulator EZH2 and the gut microbiome during preneoplastic and neoplastic stages of HCC, and to evaluate its therapeutic relevance using the X/MYC mouse model. Transcriptomics (classical or spatial), metagenomics, IHC, standard molecular biology experiments, mouse model and cells