Thèse Étude de l'Impression Microbienne dans l'Activation de l'Inflammasome et la Réponse Anti-Tumorale des Cellules Natural Killer H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : IPBS - Institut de Pharmacologie et Biologie Structurale Direction de la thèse : Thomas GENSOLLEN ORCID 0000000298345490 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 Ce projet de thèse vise à identifier des métabolites dérivés du microbiote intestinal capables « d'imprimer » des programmes immunitaires et tissulaires pertinents pour le contrôle du cancer et l'inflammation. Dans un premier temps, nous réaliserons un criblage de métabolites microbiens afin d'évaluer leur capacité à moduler l'activation des cellules Natural Killer (NK) et à renforcer leur cytotoxicité anti-tumorale dans une plateforme ex vivo, à l'aide de lectures fonctionnelles. Les candidats les plus prometteurs seront ensuite évalués pour leur pertinence physiologique in vivo, en perturbant la composition du microbiote et la disponibilité des métabolites, puis en analysant l'état fonctionnel des cellules NK et le contrôle tumoral dans des modèles murins.
En parallèle, nous mettrons en place un criblage in vitro visant à déterminer si certains métabolites microbiens programment les cellules structurales vers une compétence inflammasome modifiée. En utilisant des cellules stromales en culture, nous quantifierons les étapes d'amorçage et d'activation de l'inflammasome, afin d'identifier les métabolites capables d'ajuster les seuils inflammatoires tissulaires.
Au final, ce travail permettra d'établir une liste priorisée de métabolites d'origine microbienne et d'apporter des éléments mécanistiques sur la manière dont le microbiote programme durablement l'immunité anti-tumorale dépendante des cellules NK et la réactivité de l'inflammasome dans les tissus.
Le microbiote intestinal est désormais reconnu comme un déterminant majeur de la maturation et de la calibration du système immunitaire. Dès les premières périodes de la vie, l'exposition aux micro-organismes et à leurs produits façonne durablement les réponses immunitaires : cette « impression microbienne » correspond à l'installation de programmes fonctionnels stables qui modulent les seuils d'activation et la réactivité inflammatoire. Les métabolites produits par le microbiote constituent ainsi des médiateurs clés capables d'agir à distance sur les cellules immunitaires et de remodeler leurs états d'activation sur le long terme.
Au-delà de l'immunité, l'impression microbienne peut également programmer les tissus. Les cellules structurales (épithéliales, stromales, endothéliales) participent activement à l'homéostasie et à l'inflammation en intégrant des signaux environnementaux et en contrôlant, notamment, des voies telles que l'inflammasome. Une programmation durable de ces cellules par des métabolites microbiens pourrait ainsi définir des seuils inflammatoires tissulaires et influencer la susceptibilité aux pathologies. Selon le contexte, cette reprogrammation peut contribuer à une protection ou, au contraire, favoriser une inflammation chronique, un microenvironnement permissif et la progression de maladies telles que le cancer et les maladies inflammatoires.
Comprendre les mécanismes et les molécules responsables de cette impression par le microbiote représente donc une opportunité majeure. Identifier des métabolites du microbiote capables de moduler durablement les fonctions immunitaires et tissulaires ouvrirait la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques : interventions précoces ciblant des fenêtres de plasticité, modulation rationnelle du microbiote, supplémentation en métabolites, ou encore développement d'analogues pharmacologiques visant à restaurer des programmes protecteurs ou à corriger des trajectoires pro-pathologiques. Cette approche pourrait permettre de passer d'une association microbiote-maladie à une causalité mécanistique exploitable pour la prévention et le traitement.
1. Identifier des métabolites du microbiote capables de programmer durablement l'activation des cellules NK et de moduler leur cytotoxicité anti-tumorale.
2. Étudier in vivo la capacité du microbiote à programmer durablement les cellules NK et à moduler leur activité anti-tumorale.
3. Identifier des métabolites du microbiote capables de programmer les cellules structurales vers une compétence inflammasome modifiée.
4. Définir les mécanismes reliant microbiote, immunité NK anti-tumorale et seuils inflammatoires tissulaires.
Nous utiliserons un pipeline de criblage de métabolites dérivés du microbiote intestinal pour identifier ceux capables d'induire une programmation durable des fonctions immunitaires et tissulaires ex vivo et in vitro. Ensuite, la pertinence physiologique sera testée in vivo dans des modèles murins.