Thèse Effets des Dicarbonyles et des 'Advanced Glycation End Products' Ages Surl'Adipocyte et sur la Cellule Endotheliale H/F

Aix Marseille Université

Établissement : Aix Marseille Université
École doctorale : Recherches Biomédicales
Laboratoire de recherche : C2VN - Centre de Recherche en CardioVasculaire et Nutrition
Direction de la thèse : Roland GOVERS ORCID 0000000313595333
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-26T23:59:59

Contexte du projet:
Le diabète de type 2 (DT2) (Lam and LeRoith, 2012) Le DT2 se caractérise par la combinaison (i) d'une réduction de la sensibilité à l'insuline du foie, du muscle squelettique, et du tissus adipeux (appelé 'insulino-résistance') et (ii) l'incapacité du pancréas à sécréter une quantité suffisante d'insuline pour compenser cette insulino-résistance (Thule, 2012). Le développement de l'insulino-résistance est du à une prédisposition génétique associée à un régime alimentaire malsain et à un mode de vie sédentaire (manque d'activité physique). Par conséquent, l'insulino-résistance est fortement liée à l'obésité (Fujimoto, 2000). A long terme, l'hyperglycémie du DT2 mène à diverses complications micro- et macrovasculaires, dues essentiellement à la transformation des protéines particulièrement stables, comme le collagène, en molécules AGE ('Advanced Glycation End product' ou produit de glycation avancée) (Nedic et al., 2013). Les AGEs sont principalement produits par deux réactions chimiques non-enzymatiques : (i) une réaction chimique directe, mais inefficace, entre le glucose et les protéines, et (ii) une réaction très efficace entre les protéines et les molécules dicarbonyles, dérivées du glucose : le méthylglyoxal, le glyoxal, et le 3-déoxyglucosone (Rabbani and Thornalley, 2008). Ces carbonyles sont soit générés dans la cellule pendant la glycolyse à partir du glucose, soit proviennent de l'alimentation, en particulier de l'alimentation cuite, riche en glucides simples et en graisses. Dans l'ensemble, ces carbonyles sont aussi connus comme les RCS ('Reactive Carbonyl Species' ou espèces réactives de carbonyles), en homologie avec les ROS ('Reactive Oxygen Species' ou espèces réactives de l'oxygène), avec lesquelles ils partagent certaines fonctions.
En plus de leur implication dans le développement des complications liées à l'hyperglycémie du DT2, les RCS (tout comme les ROS) sembleraient aussi jouer un rôle dans le développement de l'insulino-résistance (Jia and Wu, 2007; Riboulet-Chavey et al., 2006). Un des problèmes majeurs dans l'insulino-résistance est que le transporteur de glucose GLUT4 transporte moins de glucose de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule dans le muscle squelettique et le tissu adipeux en réponse à l'insuline dans la phase postprandiale. GLUT4 est régulé par l'insuline via des mécanismes complexes. Grâce à ces mécanismes, GLUT4 est retenu efficacement à l'intérieur de la cellule quand le récepteur à l'insuline est inactif. Mais dès que ce récepteur est activé par l'insuline, la rétention intracellulaire de GLUT4 est fortement diminuée, ce qui mène à une augmentation importante de la quantité de GLUT4 sur la surface de la cellule, permettant ainsi de transporter le glucose du milieu extracellulaire vers l'intérieur des myocytes et des adipocytes (Govers, 2014).
Les effets des RCS et des AGEs, formées à partir des protéins et de glucose ou des RCS, sur l'adipocyte, sur son transporteur de glucose GLUT4, sur la cellule endothéliale et sur sa synthase d'oxyde nitrique eNOS (Govers et al., 2002; Govers and Rabelink, 2001) en état normale et en état d'insulino-résistance sont mal connus.

But du projet:
Le but principal de ce projet est de déterminer le rôle des RCS (les dicarbonyles) et des AGEs dans le développement de l'insulino-résistance dans l'adipocyte et dans la cellule endothéliale et d'établir leurs effets sur la viabilité et sur la signalisation (surtout d'elle de l'insuline).
En utilisant l'adipocyte et la cellule endothéliale comme modèles cellulaires, l'effet général des RCS et des AGEs sur le stress cellulaire sera étudié mais également plus spécifiquement ses effets sur le transporteur de glucose GLUT4 et sur sa sensibilité à l'insuline (adipocyte), et également ses effets sur eNOS et sa sensibilité à l'insuline (cellule endothéliale). De plus, l'interaction entre les RCS/AGEs et les ROS dans ces processus sera déterminée.

RCS (Reactive Carbonyl Species) and AGEs (Advanced Glycation End products), and their effects on 2 cell types: the adipocyte and theendothelial cell.

Type 2 diabetes

Type 2 diabetes (T2D) has reached epidemic proportions wordwide (Lam and LeRoith, 2012) and is characterized by a combination of areduced sensibility of liver, skeletal muscle and adipose tissue for ***** (so-called '***** resistance') and the incapability of the pancreasto secrete sufficient amounts of ***** to compensate for this ***** resistance (Thule, 2012). ***** resistance is caused by acombination of unhealthy diet, a sedentary lifestyle (i.e. lack of physical activity), and genetic predisposition, and is therefore closely linkedto obesity (Fujimoto, 2000). The hyperglycemia in T2D leads, at long term, to various micro- and macrovascular complications, in particular(but not exclusively) due to the transformation of long-lived proteins such as collagen into Advanced Glycation End products (AGEs) (Nedicet al., 2013). AGEs are formed via (i) a direct, but inefficient, chemical reaction between glucose and proteins, and (ii) a highly efficientreaction of glucose-derived dicarbonyls with proteins. The dicarbonyls that are generated endogenously from glucose (as a by-product ofglycolysis), but that are also largely present in food, especially in baked sugar- and fat-rich food, are methylglyoxal, glyoxal, and 3-deoxyglucosone (Rabbani and Thornalley, 2008). Collectively, these dicarbonyls are also known as Reactive Carbonyl Species (RCS), inhomology with the Reactive Oxygen Species (ROS), with which they share several unique features.
RCS (but also ROS) have been proposed not only to play an important role in hyperglycemia-induced T2D complications but also in thedevelopment of ***** resistance (Jia and Wu, 2007; Riboulet-Chavey et al., 2006). One of the main defects in ***** resistance is thatglucose transporter GLUT4 shuttles less glucose from the blood into muscle and fat tissue in response to ***** in the postprandial phase.***** regulates GLUT4 through a complex interplay between ***** receptor signaling and molecules that organise intracellular proteinlocalisation: in the absence of ***** signaling, GLUT4 is retained intracellularly within specific storage compartments, while insulinreceptor activation induces the translocation of GLUT4 from these compartments towards the cell surface, enabling the transporter toshuttle glucose into myocytes and adipocytes (Govers, 2014).
The effects of RCS and AGEs, derived from the reaction of proteins with free sugars or RCS, on the adipocyte, on its glucose transporterGLUT4, on the endothelial cell and on its NO synthase eNOS (Govers et al., 2002; Govers and Rabelink, 2001) are not well known.