Thèse Synthèse -Stéréosélective de C-Aryl Glycosides Catalysée par le Nickel en Vue d'Applications Thérapeutiques H/F

Université Paris-Saclay GS Chimie

Établissement : Université Paris-Saclay GS Chimie
École doctorale : Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes
Laboratoire de recherche : Institut de Chimie des Substances Naturelles
Direction de la thèse : Sébastien VIDAL ORCID 000000017812698X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-03-31T23:59:59

Le diabète de type 2 touche 420 millions de personnes dans le monde et entraîne 1,6 million de décès par an. Un meilleur contrôle dela glycémie est essentiel et peut être obtenu en inhibant la glycogène phosphorylase (GP) ou le cotransporteur sodium-glucose 2(SGLT2).
Les gliflozines ont maintenant été commercialisées pour traiter l'hyperglycémie et leurs structures sont des C-aryl glucosides avec divers appendices aglycones aromatiques. La conception de glycomimétiques présentant une forte inhibition/affinité pour ces protéines (GP ou SGLT2) constitue donc un véritable défi et trouvera des applications dans le contexte du diabète de type 2.
La synthèse des C-aryl glycosides apparaît comme l'un des sujets importants en chimie organique. Le doctorant concevra in silico de nouveaux C-aryl glycosides potentiels inhibiteurs de GP et SGLT2, les synthétisera et évaluera leurs activités biologiques grâce à des collaborations à l'ICSN. Des résultats préliminaires ont été obtenus en laboratoire en utilisant une C-arylation de glycosides catalysée par Ni dans des conditions plutôt douces ne nécessitant pas de boîte à gants, et avec un rendement et une bêta-stéréosélectivité élevés. Le doctorant étudiera une méthodologie de catalyse verte et économique utilisant soit une approche organométallique, la catalyse photorédox ou l'électrochimie pour la synthèse de glycosides C-aryles. Le contrôle de la stéréosélectivité en position anomère sera soigneusement étudié, ainsi que l'influence des groupes protecteurs sur la structure glucidique. Un large éventail de fragments aromatiques sera nécessaire pour initier une étude de la relation structure-activité afin de proposer des médicaments candidats potentiels.
Ce projet interdisciplinaire combinera des formations en synthèse organique, catalyse, méthodologie des réactions organiques, études mécanistiques, drug design, études d'inhibition, techniques de conjugaison, techniques bioanalytiques (mesures d'inhibition enzymatique, IC50, Ki, Kd, kon, koff, mesures ITC).

Le diabète de type 2 est un problème majeur de santé publique. De nombreux hypoglycémiants sur le marché ont des effets secondaires et il faut donc améliorer les traitements actuels. Les inhibiteurs de la glycogène phosphorylase et des SGLT2 permettront d'apporter une nouvelle classe d'agents hypoglycémiants.

Mise au point d'une voie de synthèse rapide et efficace des C-aryl glycosides
Etude bibliographique
Etudes d'inhibition enzymatique
Cristallographie des complexes enzyme-inhibiteur
Etudes de relation structure-activité
Etudes in vivo chez le rat
Etudes de toxicité

De nombreux inhibiteurs ont été développés par notre équipe et nous proposons une nouvelle classe de C-aryl glycosides basés sur une structure glucose (substrat naturel de l'enzyme).
La voie de synthèse proposée est basée sur des travaux antérieurs au laboratoire qui permettront d'avoir un accès rapide aux molécules visées, tout en abordant de façon précise les améliorations de ce procédé de synthèse par voie organométallique, catalyse photorédox ou électrochimie.
Les études d'inhibition enzymatique et de cristallographie (enzyme-inhibiteur) seront réalisées en collaboration pour accéder à une relation structure-activité complète.