Thèse Stratégies Oxydatives Durables Combinant l'Iode Hypervalent et la Mécanochimie pour le Développement de Structures Hétérocycliques à Activité Anticancéreuse H/F

Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments
École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
Laboratoire de recherche : Biomolécules : conception, isolement, synthèse
Direction de la thèse : Abdallah HAMZE ORCID 0000000184251971
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-03-31T23:59:59

Les hétérocycles soufrés et azotés occupent une place centrale en chimie médicinale et en découverte de médicaments. Parmi eux, les benzo[b]thiophènes C3-arylés, les imidazo[2,1-b]thiazoles et les polycycles azotés (isoquinolines N-oxydes, benzazépines, benzo[a]phénanthridines) présentent des propriétés anticancéreuses reconnues, notamment par inhibition de la tubuline, intercalation dans l'ADN, modulation du stress oxydatif et induction de l'apoptose. Les bases de Schiff et leurs analogues thiosemicarbazones sont également des motifs polyvalents à activité anticancéreuse par chélation métallique et génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS).
Dans notre laboratoire, nous avons développé deux approches complémentaires basées sur l'utilisation de l'iode hypervalent (PIFA) et de la mécanochimie pour la synthèse et la fonctionnalisation sélective de ces hétérocycles, dans l'objectif de générer des structures originales à visée anticancéreuse. La synthèse de novo des benzo[b]thiophènes C3-arylés repose sur un couplage Pd entre N-tosylhydrazones et (2-bromophényl)(méthyl)sulfures suivi d'une cyclisation oxydative douce, permettant un accès rapide à des bibliothèques pour le criblage biologique. La sulfénylation C5 régiosélective des imidazo[2,1-b]thiazoles sous conditions mécanochimiques constitue une méthode verte, sans solvant ni métal, pour produire des hétérocycles bioactifs.
Parallèlement, les oximes activées par PIFA sont exploitées pour générer des radicaux iminyles capables de cyclisations intramoléculaires vers des polycycles azotés, avec un contrôle fin des voies radicales ou ioniques, en limitant l'usage de solvants toxiques.
Le projet doctoral vise à : (1) développer des méthodologies durables pour la fonctionnalisation de produits naturels bioactifs, en particulier des flavonoïdes et des dérivés de phloretine, connus pour leurs effets antioxydants et antiprolifératifs ; (2) appliquer la cyclisation oxydative des cétoximes pour l'accès à des hétérocycles pharmaceutiquement pertinents ; (3) générer des bibliothèques structurales diversifiées pour évaluation biologique, avec un focus sur l'activité anticancéreuse.
L'originalité réside dans la combinaison inédite d'iode hypervalent, de mécanochimie et de chimie des oximes pour accéder à des architectures hétérocycliques complexes, modulables et durables, pertinentes pour la découverte de nouveaux candidats anticancéreux.

Scientific Background:
Sulfur- and nitrogen-containing heterocycles are central scaffolds in medicinal chemistry and drug discovery due to their structural diversity and biological relevance. C3-arylated benzo[b]thiophenes, imidazo[2,1-b]thiazoles, and polycyclic nitrogen heterocycles (isoquinoline N-oxides, benzazepines, benzo[a]phenanthridines) exhibit notable anticancer properties through mechanisms such as tubulin inhibition, DNA intercalation, redox modulation, and induction of apoptosis. Schiff bases and thiosemicarbazone analogues are versatile -conjugated systems with reported anticancer activity via metal chelation, ROS modulation, and inhibition of cell proliferation.
Our laboratory has developed complementary approaches using hypervalent iodine (PIFA) and mechanochemistry for the synthesis and selective functionalization of these heterocycles. The de novo synthesis of C3-arylated benzo[b]thiophenes relies on Pd-catalyzed coupling of N-tosylhydrazones with (2-bromophenyl)(methyl)sulfides followed by mild oxidative cyclization, enabling rapid access to small, focused libraries. Regioselective C5-sulfenylation of imidazo[2,1-b]thiazoles under solvent-free mechanochemical conditions provides sustainable access to bioactive heterocycles.
Activated oximes undergo PIFA-mediated N-O cleavage to generate iminyl radicals, allowing intramolecular cyclizations toward polycyclic nitrogen heterocycles. These methodologies provide modular, sustainable routes to structurally diverse heterocycles relevant for anticancer drug discovery and demonstrate the combined potential of green chemistry, hypervalent iodine reactivity, and mechanochemical activation.

Thesis Project Objectives:
1.Develop sustainable methodologies for the late-stage functionalization of bioactive natural products using hypervalent iodine chemistry and mechanochemistry, enabling structural diversification under mild and environmentally friendly conditions.
2.Synthesize and diversify sulfur- and nitrogen-containing heterocycles, including C3-arylated benzo[b]thiophenes, imidazo[2,1-b]thiazoles, and polycyclic nitrogen heterocycles, to generate modular libraries for biological screening.
3.Exploit activated oxime chemistry to perform oxidative cyclizations toward pharmaceutically relevant polycyclic heterocycles, controlling radical and ionic pathways while avoiding toxic solvents.
4.Incorporate motifs with switchable solubility (protonatable groups, imines, thiosemicarbazones) to facilitate biological evaluation and improve compound accessibility in aqueous or slightly acidic environments, mimicking the tumor microenvironment.
5.Evaluate anticancer activity of the synthesized compounds and establish structure-activity relationships (SAR) to identify promising new candidates for anticancer drug discovery.