Thèse Modification Chimique d'Extraits par Incorporation de Fragments Supportés Approche Vers la Diversité H/F

Université Grenoble Alpes

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : CSV- Chimie et Sciences du Vivant
Laboratoire de recherche : Département de Pharmaco chimie Moléculaire
Direction de la thèse : Marine PEUCHMAUR ORCID 0000000289261922
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-09T23:59:59

Afin de combiner les espaces chimiques complémentaires de la synthèse organique et de la chimie des produits naturels, des méthodologies de modification de mélanges complexes (extraits) ont été développés ces dernières années. Notre équipe met au point une nouvelle méthodologie originale sur support solide afin de s'affranchir des limitations connues des méthodologies existantes à ce jour, tout en introduisant un fragment connu pour ces propriétés biologiques. Les résultats préliminaires d'une preuve de concept réalisée sur des mélanges peu complexes sont encourageants et serviront de base au développement et à l'approfondissement de notre méthodologie.

L'industrie du médicament a, depuis longtemps, puisé dans la diversité et la complexité moléculaires naturelles pour développer de nouveaux principes actifs : entre 1981 et 2002, 49% des médicaments approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) sont inspirés de sources végétales (molécules naturelles ou analogues), et cette tendance tend à se confirmer. L'intérêt pour les plantes utilisées en médecine traditionnelle a été souligné par l'attribution du prix Nobel à Youyou Tu en 2015 pour ses travaux sur les substances naturelles issues de plantes de la pharmacopée traditionnelle chinoise.
L'engouement des chimistes de synthèse pour la synthèse orientée vers la diversité (DOS) a entraîné le développement de méthodologies analogues pour la diversification des produits naturels, afin d'augmenter de façon considérable la complexité de ces molécules. Ces modifications chimiques réalisées jusqu'à présent directement sur un extrait, c'est-à-dire sur un mélange complexe de molécules, peuvent se heurter à différents problèmes, notamment la décomposition de certains composés ou l'excès de réactifs restants dans le mélange final qui limitent ensuite les analyses bioguidées, nécessaires à l'isolement des molécules actives. Dans ce projet, on se propose de résoudre ces difficultés en combinant pour la première fois différentes approches : en particulier, la modification chimique d'extraits naturels sera associée à de la synthèse sur support solide (notamment pour simplifier les étapes de pré-purification). Une preuve de concept a déjà été établie dans notre équipe sur un modèle simplifié d'extrait, il reste maintenant à la développer sur des mélanges plus complexes.
L'équipe de chimie médicinale (Comet) du Département de Pharmacochimie Moléculaire (DPM, UMR5063 UGA/CNRS), dont l'activité principale consiste en la synthèse de molécule bioactive, s'intéresse en parallèle depuis plusieurs années aux plantes utilisées en médecine traditionnelle. Plus récemment, le laboratoire s'est focalisé sur la flore alpine, très peu étudiée, présentant une particularité intéressante en termes de capacité d'adaptation qui laisse présager des applications potentielles très attrayantes. Cette nouvelle thématique originale et prometteuse du laboratoire constitue donc un lien logique entre les deux spécialités de l'équipe Comet.

Ce projet vise à mettre en place une méthodologie innovante de modification d'extrait de produits naturels afin d'obtenir de nouvelles molécules biologiquement actives associant la complexité structurale tridimensionnelle des produits naturels et un pharmacophore choisi pour ses propriétés biologiques. Au travers de ce projet, des facettes variées de la chimie seront développées : extraction de produits naturels de plantes (phytochimie), modifications de ces extraits par synthèse chimique, à travers des réactions variées (synthèse en solution et sur support solide), analyses des mélanges obtenus et des performances de notre méthodologie par métabolomoique, purification des extraits par bioguidage, suite aux premières évaluations biochimiques réalisées par bioautographie ou suite à des évaluations plus poussées par nos collaborateurs, pour finalement isoler et caractériser de nouvelles structures originales.