Thèse Rôle de l'Épitranscriptomique de l'Arn Ribosomique dans la Plasticité et l'Hétérogénéité des Glioblastomes H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Exigences
Domaine de recherche : L1 - Biologie moléculaire et structurale, L2 - Génétique, génomique, bioinformatique et biologie des systèmes.
Niveau d'études : Master européen ou équivalent.

Compétences / Qualifications
- Master en sciences de la vie, biologie moléculaire, cancérologie ou domaines apparentés.
- Expérience dans au moins un des domaines suivants : biologie cellulaire et/ou moléculaire, biochimie, biologie de l'ARN.
- Intérêt démontré pour la recherche sur le cancer et la biologie de l'ARN.
- Excellents résultats académiques appréciés.
- Une expérience pratique en laboratoire constitue un atout.
- Connaissances de base de Microsoft Office, en statistiques et en présentation graphique des données.
- Excellentes capacités d'organisation et de communication, et goût pour le travail collaboratif.
- Volonté de voyager pour des périodes courtes ou plus longues.
- Flexibilité, sens de la coopération, et manière de travailler structurée et autonome.
- Maîtrise de l'anglais écrit et oral indispensable

Critères d'éligibilité
- Vous devez être titulaire d'un diplôme de Master of Science (MSc) ou équivalent à la date de recrutement.
- Vous ne devez pas être en possession d'un doctorat à la date du recrutement. Les chercheurs ayant soutenu avec succès leur thèse de doctorat mais n'ayant pas encore reçu formellement le titre de docteur ne seront pas considérés comme éligibles.

Règle de mobilité
Les candidats peuvent être de n'importe quelle nationalité. Les candidats ne doivent pas avoir résidé ou exercé leur activité principale (travail, études, etc.) en France pendant plus de 12 mois au cours des 36 mois précédant immédiatement leur date de recrutement.

Le service national obligatoire, les séjours de courte durée tels que les vacances et le temps passé par le chercheur dans le cadre d'une procédure d'obtention du statut de réfugié au titre de la Convention de Genève ne sont pas pris en compte.

Avantages
- Le contrat de travail suivra les conditions et le salaire adaptés au coût de la vie dans chaque pays d'accueil, fixés par le Programme de travail Horizon Europe 2023-2025, MSCA.
- Le salaire mensuel brut comprendra une allocation de subsistance brute (4 735,81 €/mois) corrigée d'un facteur lié au pays d'emploi et diminuée de toutes les déductions obligatoires prévues par la législation nationale telles que les cotisations de sécurité sociale de l'employeur et de l'employé et les impôts directs, une allocation de mobilité (710 €/mois) et, le cas échéant, une allocation familiale (660 €/mois).

Processus de sélection
Processus de sélection en 3 étapes comprenant :
- Une présélection basée sur l'éligibilité et le dossier de candidature écrit.
- Un premier entretien avec un petit jury de l'institution d'accueil.
- Un second entretien avec un jury élargi.

Comment postuler
Envoyez un CV, une lettre de motivation et les coordonnées de 2 références en utilisant la plateforme adum - numéro de référence 68360 (https://adum.fr/index.pl). Un générateur de CV utile qui facilite la création de votre CV en ligne se trouve ici : EUROPASS CV.

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon Laboratoire de recherche : CRCL - CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON Direction de la thèse : Sébastien DURAND ORCID 0000000299609099 Début de la thèse : 2026-10-26 Date limite de candidature : 2026-04-30T23:59:59 Le profilage de la 2'-O-méthylation (Nm) de l'ARN ribosomique (ARNr) permet d'identifier les glioblastomes (GB) IDHwt parmi les gliomes diffus de haut grade de l'adulte (Paraqindes et al., Neuro-Oncol 2023), mais varie également entre les différents soustypes cellulaires de GB, qui présentent un degré élevé de plasticité responsable de la résistance aux traitements et des rechutes de la maladie. Le projet vise à déterminer la contribution fonctionnelle des modifications chimiques de l'ARNr, notamment la Nm, dans les GB IDHwt. Les objectifs sont les suivant:
1. Identifier une signature de marques épitranscriptomiques de l'ARNr (Nm) chez des patients présentant une signature moléculaire particulière.
2.Établir des organoïdes dérivés de patients atteints de GB (PDO) et des lignées cellulaires dérivées de ces patients
3. Identifier les altérations des marques épitranscriptomiques de l'ARNr et de l'expression des snoARN qui régulent la Nm entre les différents soustypes cellulaires de GB, en fonction de leurs capacités de plasticité.
4. Décrypter l'impact des marques épitranscriptomiques de l'ARNr et des snoARN sur les programmes de traduction qui soustendent les propriétés spécifiques des soustypes cellulaires et la plasticité cellulaire responsable de la résistance aux traitements et des récidives.
Français:
Epitranscriptomique de l'ARN ribosomique
Les ribosomes sont des complexes ribonucléoprotéiques constitués de 80 protéines et de 4 ARN ribosomiques (ARNr) dont les 28S, 18S et 5.8S qui sont synthétisés par l'ARN polymérase I sous forme de précurseur pré-ARNr 47S, et le 5S, qui est synthétisé par l'ARN polymérase III. Les ARNr représentent 80%-90% des ARN présents dans les cellules eucaryotes et la biogenèse des ribosomes constitue donc une voie cellulaire extrêmement exigeante en termes de consommation d'énergie et de synthèse de nucléotides (Blobel and Potter 1967; Wolf and Schlessinger 1977). L'activité de l'ARNr nécessite de nombreuses modifications chimiques, dont les principales sont la pseudouridylation (PSE) et la 2'O-ribose méthylation (2'Ome), guidées par appariement de bases avec de petits ARN nucléolaires non codants appelés snoARN. Nous savons aujourd'hui que ces modifications représentent une source importante d'hétérogénéité de composition du ribosome, capables de moduler l'activité de ce dernier dans des conditions physio-pathologiques spécifiques (Xue and Barna 2012; Dinman 2016; Shi et al. 2017; Gabut et al. 2020; Genuth et al. 2022). En particulier, la 2'O-méthylation des ARNr constitue un contributeur majeur à l'hétérogénéité des ribosomes, et participe à la tumorigénèse via la régulation de la traduction (Marcel et al. 2013 ; Erales et al. 2017 ; Marcel et al. 2020 ; Jaafar et al. 2021).
Dans cette perspective, l'équipe d'accueil a démontré que des variations de 2'Ome des ARNr ont lieu dans certains cancers et semble participer à la tumorigénèse via des altérations de la régulation de la traduction (Marcel et al. 2013; Erales et al. 2017; Marcel et al. 2020; Jaafar et al. 2021). Par exemple, des analyses par RiboMeth-Seq de 195 tumeurs mammaires primaires montrent que les profils de 2'Ome des ARNr sont associés aux sous-types et grades tumoraux (Marcel et al. 2020). Des altérations similaires ont été décrites dans des cohortes de 17 lymphomes diffus à grandes cellules B (Krogh et al. 2020) et de 94 leucémies aiguës myéloïdes (AML) (Zhou et al. 2023), avec de fortes évidences que des altérations de 2'Ome à des positions spécifiques participent vraisemblablement à la leucémogénèse.
Gliomes diffues de l'adulte de haut grade (HGG)
Les HGG sont des tumeurs primaires du système nerveux central ayant pour origine probable les cellules gliales, et présentant une grande variabilité de pronostic et de réponse au traitement tout en restant majoritairement incurables. Aujourd'hui, la classification des HGG distingue trois principaux types : les astrocytomes, les oligodendrogliomes et les glioblastomes (GB), différenciés principalement par des critères histologiques et moléculaires (Central Nervous System Tumours, WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 6, (Louis et al. 2021). Ainsi, la présence de mutations dans les gènes codant pour l'isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1/2) permet de distinguer les glioblastomes (IDH1/2 de type sauvage, IDHwt) des astrocytomes et oligodendrogliomes (IDH1/2 mutés, IDHmut). La mutation la plus fréquemment retrouvée est la mutation de l'arginine 132 (R132H) d'IDH1. Les oligodendrogliomes se distinguent en plus par la co-délétion hétérozygote des bras chromosomiques 1p/19q et les astrocytomes par la perte d'ATRX nucléaire. Outre leur rôle de biomarqueur principal, les mutations gain-de-fonction d'IDH1/2 favorisent directement la tumorigénèse via la production de l'oncométabolite D-2-hydroxyglutarate (D-2-HG), qui provoque des altérations épigénétiques spécifiques dans les cellules tumorales, ainsi que des modifications du microenvironnement immunitaire tumoral (Han et al. 2020; Notarangelo et al. 2022).
Les HGG sont caractérisés également par une hétérogénéité cellulaire extrêmement complexe qui est responsable de la résistance aux traitements et du taux de récidive élevé, en particulier dans les GB qui constituent les formes les plus sévères de HGG. Dans les GB, cette hétérogénéité cellulaire donne lieu à trois types de signatures transcriptomiques différents : « Classical » (CL), « Pro-neuronal » (PN) et « Mesenchymal » (MES) (la catégorie « neural » a été retirée car correspondant aux cellules non tumorales). Cette classification est très peu utilisée en clinique en raison de sa faible valeur pronostique, surtout lorsque le degré d'hétérogénéité de la tumeur est élevé, mais représente cependant un outil très précieux pour comprendre la physiopathologie des GB et l'étiologie de cette maladie (Verhaak et al. 2010) (Wang et al. 2017). Rapidement, l'attention de la communauté s'est focalisée notamment sur les tumeurs catégorisées comme MES à cause de leur profil plus agressif et invasif, nécrotique et hypoxique, et leur infiltration par des macrophages pro-tumoraux (M2, TAM « tumor-associated macrophages »), ainsi qu'une capacité à résister aux traitement radio-chimio-thérapeutiques (Mikheeva et al. 2010; Zhong et al. 2010; Bhat et al. 2011; Zhang et al. 2011; Engler et al. 2012; Kim et al. 2021). En accord avec ceci, les GB MES sont plus fréquemment retrouvées à la récidive (Wang et al. 2022). Il est intéressant de noter que l'observation de ces changements de signatures transcriptomiques à la récurrence, associée à l'absence apparente de sélection pour des mutations spécifiques, a favorisé l'hypothèse que les GB subissent des changements de phénotype cellulaire, et donc démontre une forte plasticité, par opposition à l'hypothèse d'une évolution génétique ou sélection clonale.
Malgré leur origine commune, les HGG IDHwt et IDHmut présentent des différences majeures sur les plans génétique, épigénétique, transcriptomique, métabolique et microenvironnemental, ce qui influence directement la sévérité de la maladie et la réponse aux traitements. Par exemple, les récidives de glioblastome sont presque systématiques, avec une survie médiane de 15 mois malgré un protocole thérapeutique intensif combinant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie au Témozolomide (TMZ), appelé protocole de Stupp (Stupp et al. 2005; Wen et al. 2020). En revanche, les patients atteints d'astrocytome ou d'oligodendrogliome IDHmut de grade III traités par radiothérapie et chimiothérapie présentent une bien meilleure survie médiane, de 10 et 15 ans respectivement, avec cependant une qualité de vie grandement dégradée par les traitements actuels. Néanmoins, 20 à 30 % des patients décèdent dans les cinq ans suivant le diagnostic (van den Bent et al. 2021; Lassman et al. 2022). Il est donc crucial d'identifier les mécanismes moléculaires à l'origine de nouveaux processus biologiques associés à la tumorigénèse des HGG afin de développer des futures thérapies efficaces et d'améliorer la prise en charge et la qualité de vie des patients.
Hypothèse et Objectifs
Pour toutes ces raisons, l'équipe d'accueil explore si des altérations de la biologie du ribosome, notamment au niveau de sa composition (2'Ome, pseudouridylation), pouvaient avoir lieu dans les HGG. Un travail de l'équipe a notamment montré que des variations de 2'Ome ont lieu spécifiquement dans les glioblastomes alors que les HGG IDHmut montrent une altération de la biogénèse des ribosomes (Paraqindes et al. 2023). Nous essayons maintenant de comprendre comment ces variations de modifications chimiques de l'ARNr pourraient contribuer aux régulations traductionnelles contrôlant des programmes d'expression géniques spécifiques soutenant l'étiologie de ces maladies. Ce travail pourrait ouvrir de nouvelles perspectives prometteuses non seulement pour comprendre la contribution du ribosome à la physiopathologie de la maladie, mais aussi pour développer de nouvelles approches thérapeutiques afin d'améliorer les standards actuels de prise en charge.