Thèse Chimie Click Assistée par Chélation Interne Vers de Nouveaux Outils de Chimie Bioorthogonale Ultra-Rapides à Fort Potentiel en Chemobiologie H/F

Université Paris-Saclay GS Chimie

Établissement : Université Paris-Saclay GS Chimie
École doctorale : Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes
Laboratoire de recherche : Médicaments et Technologies pour la Santé
Direction de la thèse : Frédéric TARAN ORCID 000000015461329X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-01T23:59:59

Le laboratoire s'intéresse à la chimie click, notamment avec des composés mésoioniques depuis plusieurs années. Parmi ces composés, les dérivés de sydnones se sont avérés particulièrement intéressants en raison de leur réactivité particulière avec les alcynes cycliques. Cependant, la bioorthogonalité des alcynes cycliques n'est pas parfaite, ils peuvent notamment réagir avec des nucléophiles endogènes conduisant à des réactions parasites non désirées. L'utilisation d'alcynes terminaux permet d'augmenter significativement la bioorthogonalité des réactions click mais nécessite une catalyse au cuivre qui pose elle aussi des problèmes. En effet, les catalyseurs au cuivre perdent leurs propriétés dans les milieux biologiques et de très larges excès de cuivre sont alors nécessaires pour réaliser les réactions, conduisant à une toxicité associée au métal. Notre laboratoire a introduit il y a une dizaine d'année le concept de chimie click assistée par chélation interne. Nous avons notamment développé des azotures chélatants 40.000 fois plus réactifs que des azotures classiques. Cependant, si leur utilisation en bioconjugaison in vitro s'est avérée spectaculairement efficace, leur efficacité en chimie sur cellules s'est avérée beaucoup plus délicate. En se basant sur ces résultats préliminaires, ce projet de thèse consistera à développer et évaluer de nouveaux azotures chélatants mais aussi d'étendre le concept aux sydnones et aux alcynes chélatants.
La thèse consistera à 1) développer de nouvelles voies de synthèse donnant accès aux azotres, alcynes et sydnones chélatants, 2) synthétiser des sondes fluorescentes et 3) évaluer les propriétés de ces composés clickables en bioconjugaison pour la fonctionnalisation de biomolécules complexes puis sur des cellules pour fonctionnaliser leur surface. La thèse impliquera donc le développement de méthodologies de synthèses et leur utilisation pour la synthèse de sondes fluorescentes clickables, des études cinétiques des réactions de cycloaddition associés et des expériences de bioconjugaison de biomolécules (anticorps, acides nucléiques) et de surfaces cellulaires. Les expériences d'imagerie cellulaire se feront en collaboration avec le laboratoire d'Arnaud Chevalier de l'ICSN. L'étudiant(e) pourra participer à ces expériences si il(elle) le souhaite.

Ce projet s'inscrit dans le développement de nouveaux réactifs permettant une chimie click ultra-rapides et comatibles avec les milieux biologiques.

- Synthétiser une série d'azotures, d'alcynes et de sydnones chélatantes
- Faire des études cinétiques des réactions de cycloaddition
- Utiliser les réactifs pour faire des expériences de bioconjugaison et de fonctionalisation de surfaces de cellules