Thèse Synthèse de Pseudocyclopeptides Hélicoïdaux Comme Modulateur Potentiel d'Interaction Protéine-Protéine H/F

Doctorat_Gouv

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : CSV- Chimie et Sciences du Vivant
Laboratoire de recherche : Département de Pharmaco chimie Moléculaire
Direction de la thèse : Basile PERES ORCID 0000000313741169
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-09T23:59:59

Les interactions protéine-protéine (IPP) jouent un rôle majeur dans les processus cellulaires et la recherche d'inhibiteurs d'IPP qui mime la structure des protéines constitue un domaine de recherche très actif. De plus, de nombreuses PPI sont impliquées dans diverses pathologies et représentent un ensemble vaste et largement inexploité de cibles thérapeutiques. Parmi les nombreuses fonctions qui doivent être contrôlées et maîtriser pour cibler une PPI spécifique, le « binding » représente un processus fondamental. Par conséquent, les protéines, les peptides ou les composés organiques qui peuvent se lier à une protéine en compétition avec le partenaire endogène représente un potentiel thérapeutique important. [1]
Par une voie d'accès originale et nouvelle (non décrite dans la littérature) le laboratoire à mis au point une nouvelle voie d'accès aux petits mimes d'hélices alpha possédant 2 boucles ce qui présente ces nouveaux composés comme optimal pour cibler les IPP. [2]
Les mimes d'hélices alpha synthétisés sont de nature pseudo-peptique et de petite taille ce qui leur confère des propriétés de pénétration cellulaire (résultats du laboratoire en cours de publication). Les premiers analogues synthétisés ont effectivement donné de bons résultats préliminaires sur une cible intra-cellulaire. Ceci confirme les propriétés de pénétrations associées aux mimes hélicoïdaux et le fait que ces composés peuvent être de bons modulateurs d'IPP intra-cellulaire et potentiellement utilisables dans plusieurs pathologies.
Le projet de thèse se propose de concevoir des entités nouvelles de type pseudocyclopeptide pour accéder à de petites structures stables ayant une structure hélicoïdale. L'objectif est d'accéder rapidement à une collection de protéo-mimes hélicoïdaux disponible à la communauté scientifique intéressée à cibler des interactions protéine-protéine d'intérêt et impliquées dans différente pathologies. Pour ce projet de thèse 2 collaborations sont actuellement en cours : Pr E. Belaidï de Lyon (cible thérapeutique : facteur de transcription HIF-1, applications : cancer et apnée du sommeil) et Pr. Marc Jamin (cible thérapeutique : hPIV3, applications : composé antiviral)

Il n'existe pas d'autres exemples de petits mimes d'hélice alpha peptidiques stables en solution, les stratégies classiques rencontrées ciblant majoritairement les peptides repliés en hélice alpha et stabilisés par un lien covalent (stapled alpha-helix). Le projet se propose de construire de nouveaux mimes hélicoïdaux capables de moduler des IPP intracellulaire impliqués dans différentes pathologies liées à la neuro-inflammation, aux neurodégénérescences, aux maladies infectieuses et aussi dans le domaine du cancer

L'objectif du projet de thèse est de concevoir de nouveaux composés à structure hélicoïdale de type pseudocyclopeptides capables de mimer les structures hélicoïdales des protéines et permettre l'inhibition d'interactions protéine-protéine clés. Une voie de synthèse originale sera développée pour accéder à ces structures en peu d'étapes afin de faciliter la modulation.

De très petites séquences peptidiques, en présence d'un groupement réactif non naturel seront mis en réaction. Des résultats préliminaires nous ont déjà permis d'obtenir des structures hélicoïdales de façon sélective. Leurs structures seront confirmées par analyse aux rayons X, par études RMN et dichroïsme circulaire. La conception des différents composés sera guidée par AlphaFold 3 et les structures potentiellement modulatrice d'IPP seront évaluées par nos partenaires biologistes.