Thèse Composés Organoséléniés dans le Traitement du Cancer H/F

Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé
Laboratoire de recherche : Biologie du Cancer et Métabolisme
Direction de la thèse : Yegor VASSETZKY ORCID 0000000331017043
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-06-30T23:59:59

Le traitement du cancer du sein reste limité par la multirésistance aux médicaments (MDR), l'adaptabilité des tumeurs et l'évasion immunitaire. Ces défis soulignent la nécessité de petites molécules innovantes agissant par le biais de mécanismes multitargetés plutôt que par l'inhibition d'une seule voie.
Nos dérivés 1,3-sélénazole-2-one nouvellement synthétisés représentent une classe prometteuse de composés organoséléniés redox-actifs présentant un potentiel anticancéreux significatif.

Grâce à leur structure chimique unique, ces molécules présentent une réactivité redox accrue et la capacité de perturber les systèmes antioxydants dépendants du thiol dans les cellules cancéreuses. Les cellules tumorales, caractérisées par un stress oxydatif basal élevé, sont particulièrement vulnérables à un déséquilibre redox supplémentaire [1,2]. En ciblant le système thiorédoxine/thiorédoxine réductase (Trx/TrxR), souvent surexprimé dans le cancer du sein, ces composés peuvent induire une accumulation de stress oxydatif, un dysfonctionnement mitochondrial et l'apoptose [3,4]. Il est important de noter que les composés organoséléniés ont également démontré leur capacité à moduler la régulation des points de contrôle immunitaires, notamment par la régulation à la baisse du PD-L1 via les voies de signalisation EGFR/AKT/ERK, ce qui pourrait restaurer les réponses immunitaires antitumorales [5,6]. De plus, les agents redox-actifs peuvent altérer la fonction des transporteurs MDR, sensibilisant ainsi les cellules cancéreuses résistantes au traitement. Le squelette 1,3-sélénazol-2-one offre la possibilité d'intégrer des effets cytotoxiques, proapoptotiques, immunomodulateurs et modulateurs de résistance dans un seul cadre moléculaire. Ce potentiel multitargeté fournit une base scientifique solide pour une recherche approfondie combinant la chimie médicinale, la biologie et l'oncologie moléculaire.

Objectifs
L'objectif principal de ce projet est d'évaluer le potentiel anticancéreux et les mécanismes d'action moléculaires de nouveaux dérivés de la 1,3-sélénazol-2-one dans des modèles de cancer du sein. Les objectifs spécifiques sont les suivants :
1. Évaluation de l'activité cytotoxique et antiproliférative dans des lignées cellulaires de cancer du sein (MCF-7, MDA-MB-231) par rapport à des cellules épithéliales mammaires non tumorigènes (MCF-10A).
2. Évaluation de l'induction de l'apoptose et de l'implication des voies dépendantes des caspases.
3. Étude de l'impact sur les mécanismes de multirésistance aux médicaments, y compris les principaux transporteurs de médicaments (MDR1, MRP, BCRP).
4. Analyse de l'expression du PD-L1 et modulation des voies de signalisation EGFR/AKT/ERK.
5. Établissement de relations structure-activité (SAR/QSAR) afin d'identifier les déterminants moléculaires clés de l'activité biologique.

Résultats attendus et impact
Le projet devrait permettre d'identifier des dérivés de la 1,3-sélénazol-2-one hautement actifs et sélectifs, capables d'induire l'apoptose, de moduler l'expression des points de contrôle immunitaires et de surmonter la résistance aux médicaments dans les cellules cancéreuses du sein. La mobilité prévue dans le cadre de la recherche permettra d'améliorer l'expertise méthodologique, de renforcer la collaboration internationale et de soutenir de manière significative la formation doctorale et le développement scientifique du candidat.

Breast cancer therapy remains limited by multidrug resistance (MDR), tumor adaptability, and immune evasion. These challenges highlight the need for innovative small molecules acting through multitargeted mechanisms rather than single-pathway inhibition.

The main objective of this project is to evaluate the anticancer potential and molecular mechanisms of action of novel 1,3-selenazol-2-one derivatives in breast cancer models. Specific aims include:
1.Assessment of cytotoxic and antiproliferative activity in breast cancer cell lines (MCF-7, MDA-MB-231) compared with non-tumorigenic breast epithelial cells (MCF-10A).
2.Evaluation of apoptosis induction and involvement of caspase-dependent pathways.
3.Investigation of the impact on multidrug resistance mechanisms, including major drug transporters (MDR1, MRP, BCRP).
4.Analysis of PD-L1 expression and modulation of EGFR/AKT/ERK signaling pathways.
5.Establishment of structure-activity relationships (SAR/QSAR) to identify key molecular determinants of biological activity.