Thèse Jumeau Numérique Cérébral Prédiction des Trajectoires Longitudinales des Maladies Neurodégénératives H/F

Aix Marseille Université

Établissement : Aix Marseille Université
École doctorale : Recherches Biomédicales
Laboratoire de recherche : INS - Institut de Neurosciences des Systèmes
Direction de la thèse : Mira DIDIC
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-30T23:59:59

Alors que les biomarqueurs actuels permettent une détection précoce de la maladie d'Alzheimer (MA) et que les mutations génétiques responsables de la dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT) peuvent être identifiées chez des porteurs sains, la prédiction personnalisée de la progression clinique demeure un défi en raison de l'importante hétérogénéité des trajectoires évolutives entre les patients. Un obstacle majeur réside dans le pronostic de ces maladies, chacune reposant sur des mécanismes moléculaires distincts. Nous proposons de développer et de valider un cadre de jumeau numérique cérébral multi-échelle afin de démêler de manière mécanistique les conséquences au niveau des réseaux cérébraux des pathologies amyloïde- (A) et tau associées à la MA, mais également dans les pathologies TDP-43 observées dans les formes génétiques de DLFT.

Notre hypothèse centrale est que l'intégration de paramètres biophysiquement interprétables - inférés à partir de modèles personnalisés du cerveau entier - avec des données de neuroimagerie standard améliorera significativement la prédiction des trajectoires individuelles de santé cérébrale (Brain Health Trajectories, BHT). Nous exploiterons les riches données longitudinales de la cohorte MEMENTO (~2300 patients), ADNI3, ainsi que Predict-PGRN, une cohorte clé de DLFT génétique (PGRN), combinant imagerie structurelle (T1 pondéré, DWI), fonctionnelle (IRM fonctionnelle de repos, rs-fMRI) et moléculaire (PET amyloïde- et tau).

À l'aide de la plateforme The Virtual Brain (TVB), nous mettrons en oeuvre un nouveau modèle de masse neuronale permettant de simuler explicitement l'impact des profils pathologiques régionaux sur l'équilibre excitation/inhibition (E/I) des populations neuronales dans différentes régions cérébrales. En combinant des approches avancées d'inférence fondées sur la simulation, l'apprentissage automatique et des modèles de propagation transsynaptique de type prion, ces jumeaux numériques permettront d'identifier les mécanismes causaux de dysfonctionnement et de compensation des réseaux cérébraux.

Cette approche promet non seulement d'améliorer la précision pronostique chez les patients aux stades précoces de la maladie et chez les porteurs asymptomatiques de mutations, mais aussi d'établir une puissante plateforme in silico pour la stratification des patients et l'évaluation d'interventions thérapeutiques personnalisées.

Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer et les dégénérescences lobaires frontotemporales, se caractérisent par une grande hétérogénéité des trajectoires cliniques et biologiques entre les patients. Bien que les biomarqueurs actuels permettent une détection de plus en plus précoce des processus pathologiques et que certaines mutations génétiques puissent être identifiées chez des porteurs asymptomatiques, la prédiction personnalisée de l'évolution clinique demeure un défi majeur. Cette difficulté reflète notamment la complexité des mécanismes physiopathologiques impliqués, incluant l'accumulation de protéines pathologiques (amyloïde-, tau, TDP-43) et leurs effets sur l'organisation et la dynamique des réseaux cérébraux.

Les approches récentes en neurosciences computationnelles offrent la possibilité de modéliser le fonctionnement du cerveau à l'échelle des réseaux à partir de données de neuroimagerie multimodale. En particulier, le développement de modèles du cerveau entier et de « jumeaux numériques cérébraux » permet d'intégrer des données individuelles afin de simuler les effets des processus pathologiques sur la dynamique cérébrale et d'explorer les mécanismes de dysfonctionnement et de compensation des réseaux neuronaux.

Ce projet s'appuiera sur plusieurs cohortes longitudinales de grande ampleur, incluant la cohorte MEMENTO, la base internationale ADNI et des cohortes dédiées aux formes génétiques de dégénérescence frontotemporale. L'intégration de données multimodales (IRM structurelle et de diffusion, IRM fonctionnelle de repos, imagerie moléculaire amyloïde et tau) offre une opportunité unique pour développer des modèles personnalisés du cerveau et améliorer la compréhension et la prédiction des trajectoires individuelles dans les maladies neurodégénératives.

L'objectif de cette thèse est de développer et de valider un cadre de jumeau numérique cérébral multi-échelle permettant de modéliser et de prédire les trajectoires évolutives individuelles dans les maladies neurodégénératives. Le projet visera à intégrer des données multimodales de neuroimagerie (structurelle, fonctionnelle et moléculaire) dans des modèles personnalisés du cerveau entier afin d'identifier les mécanismes de dysfonctionnement et de compensation des réseaux cérébraux. En combinant modélisation biophysique, simulation numérique et approches d'apprentissage automatique, cette recherche cherchera à améliorer la prédiction de la progression clinique chez les patients aux stades précoces ainsi que chez les porteurs asymptomatiques de mutations génétiques. À terme, ces travaux contribueront au développement d'outils pronostiques et de plateformes in silico pour la stratification des patients et l'évaluation d'approches thérapeutiques personnalisées.

Le projet reposera sur l'intégration de données longitudinales issues de cohortes de patients atteints de maladies neurodégénératives, incluant notamment les cohortes MEMENTO, ADNI et des cohortes dédiées aux formes génétiques de dégénérescence frontotemporale. Les données de neuroimagerie multimodale (IRM structurelle T1, imagerie de diffusion, IRM fonctionnelle de repos, imagerie moléculaire amyloïde et tau) seront prétraitées à l'aide de pipelines standardisés afin d'extraire des marqueurs structurels, fonctionnels et de connectivité cérébrale.

Ces données seront intégrées dans des modèles personnalisés du cerveau entier à l'aide de la plateforme The Virtual Brain, permettant de simuler la dynamique des réseaux cérébraux à partir de modèles biophysiques de populations neuronales. Un nouveau modèle de masse neuronale sera développé afin de modéliser l'impact des profils pathologiques régionaux sur l'équilibre excitation/inhibition des réseaux cérébraux.

Des approches d'inférence fondées sur la simulation et l'apprentissage automatique seront utilisées pour estimer les paramètres des modèles à partir des données individuelles et identifier les mécanismes de dysfonctionnement et de compensation des réseaux cérébraux. Ces modèles permettront ensuite de prédire les trajectoires individuelles d'évolution cognitive et clinique.