Thèse Edifices Peptidiques Comme Protacs H/F

Doctorat_Gouv

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : CSV- Chimie et Sciences du Vivant
Laboratoire de recherche : Département de Chimie Moléculaire
Direction de la thèse : Didier BOTURYN ORCID 0000000325300299
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-09T23:59:59

Les chimères ciblant la protéolyse (PROTACs) sont des molécules hétérobifonctionnelles composées d'un bras espaceur reliant deux ligands: l'un se liant à une ligase E3, une enzyme faisant partie des complexes protéiques responsables de la dégradation des protéines, et un second ligand se liant à une protéine d'intérêt (POI). Les PROTACs induisent donc une proximité entre la POI et la ligase E3, forçant ainsi chimiquement l'ubiquitylation et la dégradation en aval de la POI dans un processus appelé dégradation ciblée de protéine. Ils ont émergé au cours de la dernière décennie comme une approche révolutionnaire pour dégrader les protéines liées aux maladies plutôt que de les inhiber, accédant à un éventail plus large de cibles qui étaient jusqu'alors considérées «undruggable».
La principale limitation à la conception rationnelle des PROTAC réside dans le lien entre les deux ligands. Induire la proximité n'est pas tout ce qui est requis pour l'activité d'un PROTAC. Dans de nombreuses occurrences, malgré la formation d'un complexe ternaire, la POI n'est pas ubiquitylée car les contraintes géométriques provenant de la nature du linker empêchent l'accessibilité de la ligase E3 aux résidus de lysine, leur substrat pour l'ubiquitylation. Malgré les efforts visant à mieux prédire la formation de complexes ternaires grâce aux besoins informatiques, la conception rationnelle des PROTAC reste insuffisante, et la plupart des pipelines de développement de PROTAC s'appuient sur le criblage à haut débit de centaines voire de milliers de composés. Il y a donc un besoin urgent de méthodes expérimentales pour mieux rationaliser les relations structure-activité dans les PROTACs.
Le projet PepTAC propose l'utilisation d'édifices peptidiques comme des PROTAC précis avec des paramètres géométriques rigides et prédéfinis entre les deux ligands. Ces architectures seront décorés avec différents ligands de POI et de ligase E3 sur différentes positions, leur géométrie modélisée, et leur capacité à dégrader la POI mesurée par des méthodes à haut débit.
Le succès du projet PepTAC permettrait de rationaliser les paramètres géométriques dans l'activité des PROTAC et de créer un ensemble de règles pour guider leur conception rationnelle à l'avenir.

La principale limitation à la conception rationnelle des PROTAC réside dans le lien entre les deux ligands. Induire la proximité n'est pas tout ce qui est requis pour l'activité d'un PROTAC. Dans de nombreuses occurrences, malgré la formation d'un complexe ternaire, la POI n'est pas ubiquitylée car les contraintes géométriques provenant de la nature du linker empêchent l'accessibilité de la ligase E3 aux résidus de lysine, leur substrat pour l'ubiquitylation. Malgré les efforts visant à mieux prédire la formation de complexes ternaires grâce aux besoins informatiques, la conception rationnelle des PROTAC reste insuffisante, et la plupart des pipelines de développement de PROTAC s'appuient sur le criblage à haut débit de centaines voire de milliers de composés. Il y a donc un besoin urgent de méthodes expérimentales pour mieux rationaliser les relations structure-activité dans les PROTACs.

Rationaliser l'importance des paramètres géométriques entre ligands d'E3 ligase et ligands de POI dans la technologie PROTAC

- Organic and peptide synthesis
- Characterization of engineered biomolecules (NMR, MS, HPLC)
- Cell-based assays: cytotoxicity, Western Blot, flow cytometry, immunofluorescence
- Molecular modeling