Thèse Approche Mécanistique de l'Impact des Procédés de Fabrication des Dispersions Solides Amorphes sur la Dissolution et la Perméabilité des Principes Actifs Administrés par Voie Orale H/F

Doctorat_Gouv

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1
École doctorale : Chimie de Lyon
Laboratoire de recherche : LAGEPP - Laboratoire d'Automatique, de Génie des Procédés et de Génie Pharmaceutique
Direction de la thèse : Ghania DEGOBERT ORCID 0000000253896360
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-22T23:59:59

De nombreux nouveaux principes actifs pharmaceutiques (APIs) présentent une faible solubilité aqueuse, ce qui limite leur dissolution dans le tractus gastro-intestinal et, par conséquent, leur absorption orale et leur biodisponibilité [1,2]. Pour surmonter cette limitation, les dispersions solides amorphes (DSA) [3], produites par extrusion à chaud (Hot-Melt Extrusion, HME) ou par séchage par pulvérisation (Spray Drying), représentent une stratégie majeure pour améliorer la dissolution.
Malgré les recherches approfondies sur les dispersions amorphes, la relation entre le procédé de fabrication, la structure à l'état solide, le comportement de dissolution et la perméabilité intestinale reste mal comprise, et la plupart des études existantes sont soit descriptives [4], soit limitées à un seul procédé de fabrication [5].
Ce projet de doctorat vise à étudier de manière systématique et mécanistique l'impact des procédés HME et Spray Drying sur la dissolution et la perméabilité des principes actifs pharmaceutiques :
1.Développer des dispersions solides amorphes en utilisant HME et le séchage par pulvérisation.
2.Réaliser une caractérisation microstructurale et moléculaire : fraction amorphe, interactions API- polymère, morphologie et surface spécifique.
3.Évaluer les performances biopharmaceutiques : cinétique de dissolution et maintien de la sursaturation.
4.Étudier la perméation intestinale à l'aide d'un modèle cellulaire Caco-2 (pour les molécules diffusant passivement).
5.Établir les relations entre structure, propriétés et performances.

Cette approche permettra de fournir une compréhension mécanistique intégrée pour optimiser la dissolution et la perméabilité des DSA et d'établir un cadre scientifique applicable à d'autres principes actifs pharmaceutiques faiblement solubles.

De nombreux principes actifs pharmaceutiques présentent une faible solubilité aqueuse, limitant leur dissolution dans le tractus gastro-intestinal et réduisant leur absorption orale et leur biodisponibilité. Les dispersions solides amorphes (ASD), obtenues par des procédés tels que l'extrusion à chaud (HME) ou le spray drying, constituent une stratégie majeure pour améliorer la dissolution de ces API. Cependant, la relation entre le procédé de fabrication, la structure à l'état solide, les interactions principe actif-polymère et le comportement biopharmaceutique reste peu comprise. La plupart des études existantes sont descriptives ou se concentrent sur un seul procédé, ce qui limite la compréhension des mécanismes régissant la dissolution et l'absorption. Cette thèse vise à développer une approche mécanistique intégrée pour étudier comment les procédés et les excipients influencent la structure solide et la performance biopharmaceutique des API faiblement solubles, afin d'établir des relations procédé-structure-performance transférables à d'autres substances actives.

Les objectifs de cette thèse sont de comprendre de manière mécanistique l'impact des procédés pharmaceutiques (extrusion à chaud et spray drying) et des excipients sur la solubilité aqueuse, la dissolution et la biodisponibilité des principes actifs pharmaceutiques faiblement solubles. Les travaux porteront sur l'élaboration de dispersions solides amorphes, l'étude des interactions principe actif-polymère, de la structure solide et des propriétés physicochimiques des formulations, ainsi que sur l'évaluation de leurs performances biopharmaceutiques (dissolution, maintien de la supersaturation, perméabilité intestinale). L'objectif est d'établir des relations procédé-structure-performance permettant de comprendre les mécanismes régissant la dissolution et l'absorption des substances actives.

(1) Préparation des formulations :
- Élaboration de dispersions solides amorphes (ASD) en utilisant l'extrusion à chaud (HME) et le spray drying.
- Sélection des excipients et polymères pour stabiliser les API.
(2) Caractérisation physicochimique et structurale :
- Détermination de la fraction amorphe, étude de la structure solide, morphologie et surface spécifique.
- Analyse des interactions principe actif-polymère (spectroscopie RMN, FTIR, DSC, XRD...).
- Évaluation de la stabilité physique et chimique des formulations.

(3) Évaluation biopharmaceutique :
- Études de dissolution et maintien de la supersaturation.
- Tests de perméabilité intestinale in vitro (modèle Caco-2 pour les molécules diffusant passivement).
(4) Analyse mécanistique et relations procédé-structure-performance :
- Comparaison des résultats entre HME et spray drying pour identifier les mécanismes influençant dissolution et absorption.
- Utilisation de corrélations et modélisations pour relier les paramètres procédés et la performance biopharmaceutique.