Thèse Modélisation du Contrôle Mécanique du Destin Cellulaire dans le Vieillissement Vasculaire H/F

Université Grenoble Alpes

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : CSV- Chimie et Sciences du Vivant
Laboratoire de recherche : IAB : Institute for Advanced Biosciences (UGA / Inserm U1209 / CNRS UMR 5309)
Direction de la thèse : Eva FAUROBERT ORCID 0000000227148537
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-09T23:59:59

Les signaux mécaniques générés par le flux sanguin ou la rigidité de la matrice extracellulaire sont des régulateurs centraux du destin des cellules endothéliales et de l'organisation de l'endothélium, mais leur rôle dans la sénescence vasculaire reste mal compris. L'hétérogénéité mécanique locale provoquée par le vieillissement de certaines cellules de l'endothélium pour former un tissu mosaique perturbe l'intégrité des vaisseaux et entraîne une angiogenèse anormale. Nos études récentes nous ont conduit à formuler l'hypothèse que ces mécanismes sont à la base des angiomes caverneux cérébraux CCM (Cerebral Cavernous Malformations). Cependant, les modèles actuels ne parviennent pas à mimer ces forces localisées ni leurs conséquences moléculaires. Pour combler cette lacune, nous proposons une plateforme intégrant des systèmes de microvaisseaux 3D mosaiques. Cette approche permettra d'étudier avec précision la signalisation mécano-épigénétique et son impact sur la plasticité endothéliale, en établissant un lien entre la mécanique tissulaire, le remodelage de la chromatine et le vieillissement vasculaire.

Hypothèse et objectifs : Nous émettons l'hypothèse que des signaux mécaniques localisés régissent le comportement collectif des cellules endothéliales par le biais d'un remodelage du paysage moléculaire dans le cadre d'une sénescence normale et pathologique CCM. Nous allons : (1) concevoir une plateforme de microvaisseaux 3D pour modéliser l'hétérogénéité mécanique induite par la sénescence, (2) identifier des voies de mécanotransduction qui régulent l'identité endothéliale, et (3) valider les régulateurs candidats par le biais de perturbations fonctionnelles afin d'établir la causalité.

Approche : Nous fabriquerons des systèmes de microvaisseaux dans du collagène, permettant l'angiogenèse par bourgeonnement et le suivi du remodelage de la matrice extracellulaire (MEC). La caractérisation basée sur la microscopie et l'analyse d'image permettront de comparer les conditions physiologiques et pathologiques (cultures mosaïques et pures de cellules endothéliales de type sauvage, sénescentes réplicatives et mutantes CCM2). La multi-omique (scRNA-seq, ATAC-seq, CUT&Tag) cartographiera les réponses au niveau transcriptionnel et chromatinien. La validation fonctionnelle fera appel à des perturbations pharmacologiques et génétiques ciblant les voies de mécanotransduction et de remodelage de la MEC.

Innovation : Le projet combine de manière unique le suivi en temps réel de la dynamique du tissu endothélial et de la MEC avec des approches multi-omiques en cellule unique pour disséquer la reprogrammation endothéliale induite par les forces. Cette approche est largement applicable au vieillissement vasculaire, à la médecine régénérative et à la conception de biomatériaux, tout en fournissant des informations exploitables sur la pathologie de la CCM. Nous aspirons à générer une carte de signalisation mécano-moléculaire et à identifier des cibles candidates pour restaurer l'homéostasie endothéliale.

Endothelial cells (ECs) are highly mechanosensitive cells and mechanical cues critically govern their behavior, fate decisions, and the balance between endothelial stability and angiogenic remodeling. Angiogenesis proceeds from tip cell selection to collective migration and tightly coordinated endothelial programs. During normal or pathological aging, genetic and epigenetic alterations in subsets of ECs give rise to mosaic tissues. Senescent, cell-cycle-arrested ECs undergo marked morphological remodeling that generates elevated traction forces on the ECM. These increased forces locally stiffen the tissue while weakening intercellular adhesions, thereby impairing the dynamic collective behaviors required for endothelial adaptation to external mechanical cues. When present in sufficient numbers, senescent ECs can destabilize the entire mosaic tissue by creating local mechanical imbalances. However, how such local mechanical heterogeneities influence vessel stability versus remodeling remains poorly understood at the cellular, subcellular, and molecular levels.

This approach will provide a new framework for understanding how local mechanical environments (not only application of force but also ECM configurations, morphological changes) shape vascular health and disease.

We will develop a bioengineered 3D platform integrating microvessel formation and real-time ECM tracking, coupled with transcriptomic and epigenomic analyses.