Thèse Co-Encpsulation de Photosensibilizateurs et d'Anticancéreux dans des Nanovecteurs H/F

Doctorat_Gouv

Le cancer est une maladie caractérisée par une croissance cellulaire incontrôlée qui envahit les tissus environnants. Les options thérapeutiques standard (chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie) restent la pierre angulaire des soins mais les patients souffrent d'effets indésirables graves liés à la chimiothérapie, notamment des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une alopécie, une fatigue profonde et une dépression [1 .
La thérapie photodynamique (PDT) offre une alternative non chirurgicale et peu invasive qui est déjà approuvée pour les affections malignes et bénignes. Cette approche consiste à administrer un agent photosensibilisant par voie systémique ou topique, puis à exposer le tissu ciblé à la lumière visible (laser, LED, etc.) en présence d'oxygène moléculaire. L'activation lumineuse du photosensibilisateur génère des espèces réactives de l'oxygène, notamment de l'oxygène singulet (¹O), qui induisent la mort des cellules tumorales. La PDT est associée à une faible toxicité systémique par rapport aux traitements conventionnels. De plus, des recherches récentes démontrent que l'association de la PDT à une dose plus faible de médicaments de chimiothérapie pourrait être bénéfique pour la pratique clinique en atténuant les effets secondaires induits par les agents [2].
La phtalocyanine de chloroaluminium (ClAlPc) est un photosensibilisateur qui a fait l'objet de nombreuses études. Elle s'est révélée efficace sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses et semble prometteuse pour de futures applications cliniques [3]. L'indirubine-3-monoxime (I3MO) est l'un des dérivés idéaux de l'indirubine, avec une CI50 plus faible et une cytotoxicité accrue par rapport à l'indirubine elle-même, qui inhibe diverses protéines kinases dépendantes des cyclines (CDK). Des effets anti-inflammatoires et antitumoraux ont également été mis en évidence [4-5]. Malgré leur efficacité, ces deux substances sont insolubles dans l'eau et les fluides biologiques. Surmonter cet inconvénient permettrait d'améliorer l'indice thérapeutique des agents chimiothérapeutiques. Nous proposons d'utiliser des systèmes de nanotransporteurs qui ont été utilisés et évalués soit comme systèmes d'administration de médicaments, soit comme nanoconstructions fonctionnelles.
Dans le cadre de ce projet de doctorat, deux types de nanoparticules seront comparés pour la co-encapsulation et la libération de ClAlPc et d'I3MO : les nanoparticules lipidiques solides [6-9] et les nanoparticules Pluronic F127/poly (lactique-co-glycolique) conjuguées au folate [10-11] afin d'augmenter l'efficacité des deux composés.

Chemotherapy remains a cornerstone of oncologic therapy, yet the intrinsic high toxicity of conventional cytotoxins, coupled with poor tumorspecific accumulation and limited selectivity for malignant cells, often yields an unfavorable therapeutic index and severe adverse effects. Nanotechnology based delivery platforms have been pursued to mitigate these limitations by enhancing drug solubility, prolonging systemic circulation, and promoting preferential deposition within tumor tissue. Among the most extensively investigated nanocarriers are micellar assemblies, polymeric nanoparticles, and lipid based systems such as liposomes, solid lipid nanoparticles (SLNs), and lipid nanoemulsions . Polymeric nanocarriers provide tunable degradation rates and surface functionalization options that enable active targeting and controlled release, thereby increasing intratumoral drug concentrations while reducing off target exposure. Lipid based carriers, including SLNs and liposomes, offer biocompatible solid cores that improve physical stability, allow incorporation of both hydrophilic and hydrophobic agents, and can be engineered for stimuli responsive release or ligand mediated targeting to further refine tumor selectivity. Collectively, these synthetic nanoconstructs aim to shift the balance toward greater efficacy with diminished systemic toxicity, thereby expanding the therapeutic window of chemotherapeutic agents. In order to find the most efficient nanocarrier, lipid and polymeric nanoparticles will be compared for the co-encapsulation of a photosensitizer compound and an anticancer drug in the same nanocarrier system.

This thesis project aims are:
- Preparation of different nanocarriers: lipid nanoparticles and polymeric micelles
- Characterize their size, morphology and zeta potential using analytical methodologies (DLS, NTA, TEM, etc).
- Optimize the formulation, improving the anticancer activity using two different molecules: a photosensitizer (chloroaluminum phthalocyanine) and chemotherapic agent (Indirubin-3-monoxime)
- Create nanocarriers with greater interaction with cancer cell lines;