Thèse Virothérapie à Base d'Adénovirus Oncolytique pour les Cancers des Voies Aérodigestives Supérieures H/F

Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé
Laboratoire de recherche : Biologie du Cancer et Métabolisme
Direction de la thèse : Karim BENIHOUD ORCID 0000000296725019
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-15T23:59:59

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) affectent plus de 500 000 patients par an dans le monde. Leur prise en charge est réalisée par des combinaisons de traitements. Cependant, le taux de survie à cinq ans reste limité à seulement 50 % et les traitements entrainent souvent une toxicité importante ce qui nécessite la mise au point de nouvelles thérapies. Parmi celles-ci, la virothérapie consiste en l'utilisation d'un virus dont le génome est modifié pour tuer sélectivement les cellules tumorales tout en épargnant les tissus normaux. Ainsi, des adénovirus oncolytiques administrés dans des modèles précliniques de cancer des VADS ont montré une inhibition de la croissance de tumeurs humaines xénogreffées chez la souris nude. Récemment, notre équipe a évalué les adénovirus oncolytiques dans différents modèles murins de cancer des VADS. Les résultats obtenus ont montré que ces virus se répliquaient dans les cellules murines et les tuaient en induisant différents paramètres de mort immunogène. De plus, nous avons observé que les cellules infectées par les adénovirus oncolytiques induisaient l'activation de cellules dendritiques. Enfin, dans un modèle de tumeur de VADS greffée chez la souris immunocompétente, l'administration intra-tumorale d'adénovirus oncolytique induisait une inhibition de la croissance tumorale qui était associée à l'induction de réponses immunitaires anti-tumorales (Vanbergue et al. en préparation).
Le projet de thèse vise à comprendre les effets des adénovirus oncolytiques dans les cancers des VADS. Il s'articulera selon 3 axes :
1/ Caractérisation du remodelage de l'environnement tumoral par les adénovirus oncolytiques
L'objectif sera d'analyser l'impact de l'administration des adénovirus oncolytiques sur le microenvironnement tumoral. Différents adénovirus oncolytiques basés sur le sérotype 5 sont disponibles ainsi que des modèles précliniques de tumeurs de VADS établies chez la souris immunocompétente. Après administration des adénovirus oncolytiques, le sécrétome des tumeurs sera analysé à différents temps et des analyses du transcriptome seront réalisées (bulk-RNA Séq). Cette partie permettra de comprendre les effets des adénovirus oncolytiques sur le microenvironnement tumoral.
2/ Potentialisation des réponses immunitaires anti-tumorales induites par les adénovirus oncolytiques
Les résultats précédents du laboratoire ont montré que les adénovirus oncolytiques ralentissaient la croissance de tumeurs dans un modèle pré-clinique et induisaient des réponses immunitaires anti-tumorales. Notre objectif sera de caractériser ses réponses immunitaires au niveau local (tumeur et ganglions drainants) et systémique (rate). Nous chercherons à évaluer si des immunothérapies à bases d'anticorps permettent d'augmenter ces réponses immunitaires. Les résultats obtenus dans l'étude transcriptomique guideront le choix des combinaisons les plus pertinentes d'adénovirus oncolytiques et d'immunothérapie.
3/ Caractériser les adénovirus oncolytiques dans des modèles 3D
Afin de mieux comprendre les limites auxquelles sont confrontés les adénovirus oncolytiques in vivo, des modèles 3D de culture cellulaire seront utilisés permettant de mimer les interactions cellules-cellules ainsi que les gradients de nutriments et d'oxygénation retrouvés dans les tumeurs. Ces modèles seront basés sur des sphéroïdes (lignées cellulaires) mais également sur des organoïdes tumoraux dérivés de tumeurs humaines des VADS (collaboration service de cancérologie cervico-faciale, Gustave Roussy). L'efficacité des adénovirus oncolytiques sera évaluée dans des modèles 3D de complexité croissante avec l'objectif d'intégrer différents composants cellulaires du microenvironnement tumoral.
Dans son ensemble, ce projet vise à caractériser le potentiel des adénovirus oncolytiques pour le traitement des cancers des VADS et à développer in vitro des modèles 3D pour mieux prédire l'efficacité des adénovirus oncolytiques.

L'équipe s'intéresse depuis de nombreuses années aux développements d'approches thérapeutiques anti-tumorales. Nous avons ainsi mis en oeuvre une approche de virothérapie antitumorale basée sur l'utilisation d'adénovirus oncolytiques (Bressy et al. Oncotarget 2017 ; Vanbergue et al. en préparation) ainsi qu'une approche de vaccination fondée sur des vecteurs adénoviraux porteurs d'épitopes (Lanzi et al. Vaccine 2011 ; Anchim et al. Frontiers in Immunology 2018). Plus récemment, en collaboration avec l'équipe de P. Boulanger (I2BC, Orsay), nous avons montré que des capsides du phage T5 décorées de protéines chimères induisaient chez la souris de fortes réponses humorales et cellulaires contre un antigène modèle (Vernhes et al. npj Vaccines 2024).

Les objectifs sont de:
- caractériser le remodelage du microenvironnement tumoral par le adénovirus oncolytiques ;
- potentialiser les réponses immunitaires anti-tumorales induites par les adénovirus oncolytiques ;
- caractériser les effets des adénovirus oncolytiques dans des modèles 3D.

Biologie moléculaire et Virologie : construction, production et purification de virus oncolytiques ;
Biochimie et Biologie cellulaire : caractérisation des effets des adénovirus oncolytiques ; imagerie ;
Modèle 3D : établissement et utilisation de sphéroïdes et d'organoïdes ;
Expérimentation animale : modèles de tumeurs syngéniques chez la souris; administration intratumorale de virus oncolytiques ;
Immunologie : caractérisation des réponses cellulaires spécifiques d'antigènes de tumeurs dans des modèles murins; caractérisation des réponses anticorps par ELISA; caractérisation des réponses cellulaires spécifiques d'antigènes par cytométrie en flux multiparamétrique et par des tests de restimulation des lymphocytes T (ELISPOT).