Thèse Classification des Ostéosarcomes en Sous Types Moleculaires H/F

Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé
Laboratoire de recherche : Oncogénèse, résistance et cibles thérapeutiques des cancers pédiatriques
Direction de la thèse : Antonin MARCHAIS ORCID 0000000309548294
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-01T23:59:59

L'ostéosarcome (OTS) est un sarcome osseux primitif rare et hautement agressif qui touche principalement les enfants, les adolescents et les jeunes adultes. Le traitement standard associe une chimiothérapie multi-agents à une résection chirurgicale et permet d'atteindre un taux de survie à 5 ans d'environ 70 % dans les formes localisées. Cependant, la survie chute à près de 30 % chez les patients présentant une maladie métastatique, le plus souvent pulmonaire. Malgré des décennies d'efforts intensifs de recherche, aucune thérapie ciblée n'a permis d'améliorer significativement les résultats, et les taux de survie - en particulier dans les formes métastatiques - sont restés globalement inchangés.
Cette stagnation thérapeutique reflète la complexité biologique de l'OTS. La maladie se caractérise par une instabilité génomique marquée, avec environ 90 % des tumeurs présentant une aneuploïdie et d'importants réarrangements structuraux. À l'inverse, les mutations ponctuelles récurrentes sont relativement rares et principalement limitées à des gènes tels que TP53, RB1 et ATRX. Ce paysage génomique complique l'identification de cibles thérapeutiques communes et met en défaut les approches conventionnelles d'oncologie de précision.
Historiquement, la classification de l'OTS repose essentiellement sur des critères histologiques. Si la morphologie demeure indispensable pour le diagnostic et la planification chirurgicale, sa valeur prédictive et son impact sur la stratification thérapeutique dans les formes conventionnelles d'ostéosarcome restent limités. Les progrès récents des technologies de profilage à haute résolution - notamment la transcriptomique unicellulaire - remettent en question la vision traditionnelle de l'OTS comme une entité homogène et unique. Des données émergentes plaident en faveur d'un cadre de stratification plus nuancé intégrant les états cellulaires malins, la composition du microenvironnement tumoral, et l'architecture génomique. Néanmoins, des lacunes importantes persistent. De nombreux systèmes de classification proposés sont principalement pronostiques plutôt qu'orientés vers la décision thérapeutique, souvent dominés par les signaux du microenvironnement avec une attention insuffisante portée aux déterminants intrinsèques tumoraux, et rares sont ceux ayant fait l'objet d'une validation prospective pour guider la prise de décision clinique.
Ce projet de thèse vise à répondre à ces limites en développant un cadre moléculaire intégratif pour la classification de l'ostéosarcome. Nous construirons un atlas de transcriptomique unicellulaire capturant les états cellulaires malins et les niches tissulaires, et appliquerons une déconvolution basée sur une référence des données de RNA-seq en vrac à l'aide de BayesPrism. Les programmes cellulaires inférés seront intégrés de manière systématique aux données de séquençage de l'exome complet, aux analyses de variations du nombre de copies, à la transcriptomique spatiale et au profilage de la méthylation de l'ADN. Cette approche multi-couches permettra de disséquer les programmes transcriptionnels intrinsèques tumoraux dans leur contexte microenvironnemental, facilitant ainsi une stratification des patients fondée sur des bases biologiques solides.
Nos résultats préliminaires issus de cette analyse intégrative identifient huit sous-groupes d'ostéosarcome définis sur des bases moléculaires et microenvironnementales. Plusieurs sous-groupes s'alignent partiellement sur les catégories histologiques canoniques, tandis que d'autres dépassent la classification traditionnelle fondée sur la morphologie. En particulier, nous décrivons un phénotype enrichi en cellules myéloïdes, caractérisé par des programmes transcriptionnels associés à la résistance thérapeutique et par des vulnérabilités thérapeutiques potentielles. Ces observations suggèrent que l'ostéosarcome correspond à un ensemble d'entités biologiques distinctes plutôt qu'à un continuum homogène unique.

Our preliminary work led to the identification of an osteosarcoma classification at diagnosis based on cancer cell composition (8 classes from GA to GH) by inference of tumor cell composition (single-cell osteosarcoma atlas) on bulk-RNAseq. GA to GH osteosarcoma classes appear to have distinct metastatic potential and treatment resistance phenotype (e.g. GB, quiescent cells responsible for late relapses; GC, primary resistance to chemotherapy and early progressions/relapses). This classification raises questions about distinct cell of origin and molecular mechanisms underlying each classes. This classification could improve the diagnosis of certain histological subtypes of osteosarcoma (e.g. telangiectatic GE) and suggests different therapeutic approaches with potential companion biomarkers. These GA-GH classes seem to be association with distinct TIME (inference of single cell TIME per classes).

With this PhD project, we aim to bridge this gap by developing an integrative framework that combines a single-cell RNA-seq atlas of malignant states and tissue niches with reference-based deconvolution of bulk RNA-seq (BayesPrism) [10] and correlate this output with genomic structure (WES/CNV), spatial transcriptomics, and methylome data. This approach attempts to highlight tumor-intrinsic programs inside their microenvironment, providing a clear patient classification and therapeutically applicable signature with predictive and theragnostic objectives.