Thèse Rôle des R-Loops dans la Vulnérabilité et la Réponse Thérapeutique des Cancers H/F

Doctorat_Gouv

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé
Laboratoire de recherche : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
Direction de la thèse : Valeria NAIM ORCID 0000000221498712
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-03T23:59:59

Les R-loops, structures d'acides nucléiques composées d'un hybride ARN/ADN et d'un simple brin d'ADN déplacé, émergent comme des acteurs clés de la dynamique du génome. Formées de manière co-transcriptionnelle, elles participent à divers processus biologiques tels que le changement de classe des immunoglobulines, la réplication mitochondriale, la régulation de l'expression génique, la terminaison de la transcription et la stabilité des télomères. Toutefois, leur formation non contrôlée constitue une source majeure de stress réplicatif et d'instabilité génomique, notamment en générant des conflits transcription réplication (TRC) et des cassures de l'ADN. La dérégulation de l'homéostasie des R loops est ainsi une caractéristique fréquente des cellules cancéreuses, faisant de ces structures des cibles thérapeutiques pertinentes (1).
Nous avons récemment identifié une interaction de létalité synthétique entre la Sénataxine (SETX), une hélicase impliquée dans la résolution des R loops, et la voie FANC/BRCA, déficiente dans l'anémie de Fanconi (2). Cette vulnérabilité pourrait être exploitée en clinique. Par ailleurs, l'accumulation de R loops et de TRC constitue un déterminant majeur de la sensibilité des cellules déficientes en recombinaison homologue aux inhibiteurs de PARP (PARPi) (3,4). Pour révéler de nouvelles vulnérabilités liées aux R-loops, nous proposons de développer un ensemble d'approches visant à :
- suivre en temps réel la formation des R loops et l'induction des dommages à l'ADN ;
- cartographier leur distribution à l'échelle du génome ;
- identifier les facteurs qui suppriment ou favorisent leur accumulation dans différents contextes génétiques ou conditions expérimentales, afin de mettre en évidence des stratégies thérapeutiques pertinentes.

En parallèle, nous développerons des modèles précliniques de cancers gynécologiques, incluant des sphéroïdes, des modèles in ovo et in vivo. En collaboration avec le Dr P Pawlikowska, nous utiliserons le modèle de la membrane chorio-allantoïdienne (CAM) comme plateforme expérimentale permettant d'évaluer, de manière rapide, efficace et reproductible, l'impact de différentes drogues sur la croissance tumorale et le potentiel métastatique de lignées cancéreuses. Les résultats obtenus seront comparés aux réponses observées in vivo dans des modèles de xénogreffes chez des souris immunodéficientes.

Les R-loops, structures à trois brins composées d'un hybride ADN-ARN et d'un simple brin d'ADN déplacé, ont émergé comme des acteurs clés dans la régulation de la transcription et de la réplication de l'ADN. La dérégulation de leur métabolisme est associée au développement et à la progression tumorale en favorisant l'instabilité génomique. Par ailleurs, l'accumulation de R-loops constitue une vulnérabilité spécifique à certains types de cancers, et l'identification des facteurs qui contrôlent leur formation et leur résolution représente un enjeu majeur pour le développement d'approches thérapeutiques ciblées.

L'objectif de ce projet est de développer des stratégies permettant d'identifier des facteurs impliqués dans le métabolisme des R-loops, susceptibles de constituer des cibles thérapeutiques ou des biomarqueurs de réponse aux traitements anticancéreux.