Thèse Intérêt de Cibler le Métabolisme Biochimique à l'Aide de l'Acide Lipoïque pour Améliorer le Traitement des Médulloblastomes H/F

Université Claude Bernard Lyon 1

Le médulloblastome est la tumeur pédiatrique la plus fréquente du système nerveux central (SNC). Il se développe dans le cervelet, le plus souvent au niveau du vermis et constitue un groupe de tumeurs très hétérogènes. La stratégie thérapeutique repose sur une chirurgie puis une irradiation du cerveau et de la moelle épinière. La survie à 5 ans de l'ordre de 50%, tous niveaux de risque confondus. Cependant, la surveillance à long terme de ces patients a montré qu'un tel traitement entraîne une morbidité surtout cognitive et endocrinienne d'autant plus importante que l'enfant est plus jeune au moment du traitement. Ce projet de thèse consiste à étudier l'intérêt de cibler le métabolisme biochimique des cellules de médulloblastomes pour améliorer la survie des patients. Parmi ces molécules, le R-lipoate de sodium sera utilisé car nous travaux antérieurs ont démontré l'impact antiprolifératif de cette molécule dans différentes localisation tumorale. In vitro, nous évaluerons les effets phénotypiques de plusieurs molécules agissant sur le métabolisme biochimie et aussi sur les effets moléculaires en étudiant différentes voies de signalisation. Ensuite, une approche in vivo viendra valider ces résultats obtenus in vitro et en complément, l'étude de la réponse immunitaire sera abordé grâce à un modèle cellulaire syngénique.
Ce projet devrait contribuer à élucider les mécanismes biochimiques dérégulées dans les médulloblastomes et à démontrer l'intérêt de cibler le métabolisme tumoral notamment avec le R-lipoate de sodium.

Le médulloblastome est la tumeur pédiatrique la plus fréquente du système nerveux central (SNC). Il se développe dans le cervelet, le plus souvent au niveau du vermis et constitue un groupe de tumeurs très hétérogènes. La stratégie thérapeutique repose sur une chirurgie puis une irradiation du cerveau et de la moelle épinière. La survie à 5 ans de l'ordre de 50%, tous niveaux de risque confondus. Cependant, la surveillance à long terme de ces patients a montré qu'un tel traitement entraîne une morbidité surtout cognitive et endocrinienne d'autant plus importante que l'enfant est plus jeune au moment du traitement.
, notre projet de recherche va consister en 3 grandes parties.
1-Une approche portant sur les caractérisations des voies métaboliques dans ce cancer en termes de réponse à des stress du microenvironnement tumoral dû à une absence d'oxygène (hypoxie) et/ou un appauvrissement en nutriments de base comme le glucose et la glutamine. Ces expériences pourront être réalisées au laboratoire grâce à nos compétences acquises dans ce domaine. De plus, nous possédons une station hypoxie Whitley pour réaliser la culture de cellules en anaérobie totale de façon à mimer le coeur d'une masse tumorale. Des études in vitro seront alors réalisées pour étudier le comportement cellulaire en termes de viabilité, de modification d'expression protéiques des cellules de médulloblastomes,
2-Afin d'améliorer le traitement de ces tumeurs, nous testerons l'impact de l'acide lipoïque (RLA) qui est une molécule naturelle présente dans les cellules pour agir comme cofacteurs d'enzymes mitochondriales clés. Nos travaux antérieurs publiés ont montré des résultats très prometteurs de cette molécule dans différentes tumeurs, ovaire, sein et plus récemment dans les glioblastomes (en cours de publication). Notre hypothèse est que le RLA pourrait inhiber la prolifération des cellules de médulloblastomes et accroitre leur mortalité cellulaire. Ces mécanismes d'action mis en jeu seront décryptés afin de mieux comprendre comme le RLA agit comme agent anti-cancéreux. En parallèle, nous réaliserons un criblage moléculaire pour déterminer quelles autres molécules thérapeutiques ciblant le métabolisme biochimique pourrait avoir un effet synergique avec le RLA dans le traitement des médulloblastomes.
3-Une partie in vivo consistera à évaluer la survie de souris porteuse de médulloblastome en réponse à un traitement avec du RLA. L'évolution de la croissance tumorale dans le cerveau des souris se fera à l'aide d'un appareil détectant la bioluminescence des cellules tumorales qui porte un gène de bioluminescence.