Thèse Vers la Bio-Impression 4D Concevoir de Hydrogels Imprimables Dotés d'Un Comportement Métamorphe Programmable et Stimulable H/F

Université Grenoble Alpes

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : CSV- Chimie et Sciences du Vivant
Laboratoire de recherche : CEntre de Recherche sur les MAcromolécules Végétales
Direction de la thèse : Rachel AUZELY-VELTY ORCID 0000000320387604
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-09T23:59:59

En ingénierie tissulaire, l'un des défis majeurs est le développement de matériaux pour la bio-impression 4D, c'est-à-dire des matériaux qui non seulement sont imprimables et biocompatibles, mais qui sont également capable de changer de forme en réponse à des stimuli externes. Notre équipe a récemment conçu un hydrogel à base d'acide hyaluronique réticulé par des liaisons covalentes dynamiques, compatible avec l'impression par extrusion et prometteur en tant que support du développement cellulaire. L'objectif de cette thèse est de transformer cet hydrogel imprimable en 3D en un matériau stimulo-sensible et métamorphe pour la bio-impression 4D.
Pour y parvenir, nous nous concentrerons sur le contrôle précis du gonflement de l'hydrogel après impression. Notre approche combine deux stratégies complémentaires. Premièrement, nous grefferons des polymères thermosensibles sur les chaînes d'acide hyaluronique, rendant l'hydrogel sensible à la température. Au-dessus de la température de transition de phase du polymère, le gel se contractera, permettant un contrôle du gonflement après impression. Deuxièmement, nous incorporerons des microfibres biocompatibles dans l'hydrogel. Lors de l'impression par extrusion, ces fibres pourront être alignées, orientant le gonflement de manière anisotrope - principalement perpendiculairement à l'alignement des fibres. En imprimant des structures avec différentes orientations de fibres, nous créerons des domaines qui gonflent dans des directions variées, générant des contraintes mécaniques induisant des changements de forme.
La combinaison de ces approches devrait mener à un système d'hydrogels adapté à la bio-impression 4D. À titre de preuve de concept, nous concevrons des tissus vasculaires synthétiques destinés au renforcement ou au remplacement de vaisseaux endommagés. Des hydrogels chargés en cellules endothéliales seront imprimés selon des motifs capables d'adopter in situ la forme souhaitée après intégration dans l'organisme à 37 °C. Ce projet permettra non seulement de développer des matériaux innovants avec un potentiel de publication dans des revues à fort impact et de valorisation économique, mais aussi d'approfondir notre compréhension des relations structure-propriété dans ces hydrogels dynamiques et d'améliorer notre maîtrise de leur physico-chimie.

La bio-impression 3D, qui consiste à mettre en forme des hydrogels chargés de cellules en trois dimensions, a permis de créer des tissus synthétiques d'une complexité architecturale inédite, se rapprochant des tissus vivants.[1, 2] Cependant, contrairement aux tissus biologiques, ces matériaux restent statiques : leur forme, une fois imprimée, n'évolue pas au fil du temps. Pour combler cette limitation, la communauté scientifique s'est récemment tournée vers la bio-impression 4D, une approche visant à doter les matériaux imprimés d'une capacité de changement de forme post-impression.[3, 4]
À ce jour, les matériaux développés pour la bio-impression 4D ne permettent que des déformations rudimentaires, comme des courbures simples.[5, 6] Cette limitation s'explique par la difficulté à concilier un contrôle physico-chimique des propriétés dynamiques avec l'utilisation exclusive de biopolymères, indispensable pour garantir la biocompatibilité.
Dans ce contexte, notre équipe a récemment mis au point un hydrogel dynamique à base de polysaccharides, composé de chaînes d'acide hyaluronique modifiées par des groupes ester boronates. Ce matériau, imprimable en 3D par extrusion et compatible avec la culture cellulaire, [7, 8] représente une base idéale pour le développement de solution pour la bio-impression 4D.
Par ailleurs, l'introduction de fibres rigides alignées dans des hydrogels synthétiques a démontré qu'il était possible d'induire des hétérogénéités de gonflement au sein du gel, générant ainsi des contraintes mécaniques responsables de sa déformation.[9] Cette approche permet d'obtenir des géométries complexes (courbures multiaxiales, torsades, hélices).[9-11] Si cette stratégie était transposée avec succès à des matériaux dédiés à la bio-impression 4D, elle représenterait une avancée majeure dans le domaine, ouvrant la voie à des structures dynamiques et fonctionnelles.
Enfin, le contrôle du changement de forme par un stimulus externe, tel que la température dans la plage physiologique (25 - 37°C), représenterait une avancée significative pour les applications biomédicales. D'une part, cette propriété permettrait d'envisager une déformation in situ après implantation dans l'organisme à 37 °C, notamment pour des applications telles que le renfort ou la greffe vasculaire,[12] ou encore la régénération de conduits nerveux.[13] D'autre part, elle offrirait un contrôle externe et réversible de la déformation, outil précieux pour étudier l'organisation cellulaire sous contrainte.[14]

Objectif général : conception d'hydrogels d'acide hyaluronique pour l'impression 4D.
Objectifs secondaires : (1) Préparation et caractérisation d'un hydrogel dynamique thermosensible. (2) Induire un changement de forme par l'introduction de fibres rigides au sein de l'hydrogel. (3) Preuve de concept de bio-impression 4D en présence de cellule.

Les travaux de thèse seront réalisés en trois étapes.
Dans un premier temps il s'agira de synthétiser et de caractériser un hydrogel dynamique thermosensible. Pour cela, le travail commencera par la modification chimique d'acide hyaluronique par deux types de greffons (i) des fonctions diols et acides boroniques pour créer la réticulation dynamique covalente entre les chaînes et (ii) des groupements thermosensibles (e.g. poly(N-isopropylacrylamide))[15] pour induire un dégonflement du gel avec une augmentation de la température. Après cette étape de chimie, il s'agira d'étudier la rhéologie et l'imprimabilité de ces gels dynamiques ainsi que leur réponse à la température et leur biocompatibilité.
Dans un deuxième temps, des fibres rigides biocompatibles (e.g. des fibres de phosphate de calcium)[16] seront inclus dans les gels pour piloter leur gonflement. On commencera par synthétiser ces fibres biominérales[16] puis on étudiera leur alignement hydrodynamique pendant le processus d'extrusion.[9] Enfin on imprimera des hydrogels chargés en fibre et on étudiera leur capacité à se déformer en réponse à la température.
En dernière étape, on réalisera une preuve de concept de bio-impression 4D en intégrant des cellules endothéliales dans ces hydrogels. On évaluera leur viabilité et leur différentiation pendant l'impression et la déformation. L'objectif : développer un matériau innovant pour la régénération vasculaire, un enjeu majeur en ingénierie tissulaire.[12] Pour cela, on façonnera l'hydrogel pour qu'il adopte, à 37 °C, des formes de vaisseaux ou de bifurcations - une avancée inédite par rapport aux technologies actuelles.[17]