Thèse Rôle du Thromboxane A2 dans le Dialogue Entre Macrophages et Adipocytes Thermogéniques Lors de l'Obésité H/F

Aix Marseille Université

Établissement : Aix Marseille Université
École doctorale : Recherches Biomédicales
Laboratoire de recherche : C2VN - Centre de Recherche en CardioVasculaire et Nutrition
Direction de la thèse : Bénédicte GABORIT ORCID 000000024180158X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-26T23:59:59

Le tissu adipeux n'est pas un simple organe de stockage de l'énergie, mais un tissu hautement spécialisé, capable de réguler le métabolisme et la dépense énergétique. Parmi ses différents dépôts, le tissu adipeux brun (BAT) et les adipocytes beiges jouent un rôle clé dans la thermogenèse. Nous avons précédemment montré que le que le tissu adipeux épicardique (TAE), situé au contact direct du coeur humain, présentait des caractéristiques du tissu adipeux beige (fonction thermogénique), des propriétés métaboliques et des propriétés immuno-inflammatoires particulières. Ces tissus (BAT et TAE) représentent aujourd'hui des cibles majeures dans la lutte contre l'obésité et ses complications métaboliques et cardiovasculaire, en stimulant la dépense énergétique au détriment du stockage des graisses dans l'organismes.
Récemment, nous avons mis en évidence que la fonction thermogénique de ces tissus adipeux spécialisés était fortement altérée avec l'âge, en situation d'obésité, et/ou de cardiopathie ischémique. Des données récentes suggèrent que cette dysfonction résulte en partie d'une altération du dialogue entre adipocytes thermogéniques et macrophages résidents du tissu adipeux, conduisant à un microenvironnement inflammatoire délétère. Le projet BATHROMAC vise à comprendre comment certains macrophages, en particulier les macrophages associés aux lipides, modulent la fonction des adipocytes thermogéniques via la production d'eicosanoïdes, et notamment du thromboxane A2 (TXA2).
Ce projet de thèse combinera des approches de biologie cellulaire et moléculaire avec l'analyse de tissus adipeux humains (tissu adipeux brun supra-claviculaire et tissu adipeux épicardique). Il permettra au doctorant ou à la doctorante d'acquérir une expertise approfondie sur la biologie des tissus adipeux spécialisés et leurs interactions avec le système immunitaire, dans une perspective translationnelle et possiblement thérapeutique.
L'objectif général du projet BATHROMAC est de comprendre comment les macrophages du tissu adipeux, via la production d'eicosanoïdes et en particulier le TXA2, modulent la formation et la fonction des adipocytes thermogéniques en contexte d'obésité.
Pour cela, des biopsies de tissu adipeux épicardique (TAE) seront prélevées chez des patients subissant une chirurgie cardiaque à coeur ouvert pour maladie coronarienne (groupe CAD) ou pour remplacement valvulaire (groupe contrôle).

Le 11-déhydro-TXB2 urinaire (U-TXM), métabolite stable reflétant la biosynthèse systémique de TXA2, sera mesuré avant l'intervention dans les deux groupes. Une analyse métabolomique sera réalisée sur les biopsies de TAE afin de déterminer les niveaux de TXB2 et de prostaglandine I2 (PGI2), en utilisant la plateforme de métabolomique BIOMET de l'Université Aix-Marseille, située à l'Institut C2VN.
Le niveau de beiging du TAE sera comparé entre les groupes CAD et contrôle à l'aide d'analyses RT-qPCR ciblant plusieurs gènes impliqués dans le brunissement du TAE et la thermogenèse.
Nous faisons l'hypothèse qu'une production locale plus faible de TXA2 et un niveau plus élevé de beiging du TAE seront observés chez les patients recevant un traitement chronique par ***** (groupe CAD) par rapport au groupe contrôle.
Dans le cadre de cette étude pilote, 100 patients seront inclus pour des raisons de faisabilité.
Livrables :
-Comparaison du beiging du TAE chez les patients traités par ***** chronique (groupe CAD) versus patients non traités (groupe remplacement valvulaire) (M48).
-Corrélation entre le beiging du TAE, l'expression des gènes impliqués dans la synthèse de TXA2/PGI2, ainsi que la production systémique et locale de TXA2 dans le TAE chez les patients traités par ***** chronique versus non traités (M48)

L'activation des adipocytes thermogéniques représente une approche prometteuse pour lutter contre l'obésité et ses complications métaboliques et cardiovasculaires. Cependant, l'obésité altère leur recrutement et leur fonction, en partie via un état inflammatoire chronique du tissu adipeux. Des données récentes indiquent que le dialogue entre macrophages et adipocytes thermogéniques est crucial pour la régulation de la thermogenèse. Parmi les médiateurs impliqués, les eicosanoïdes émergent comme des régulateurs clés du métabolisme énergétique. Néanmoins, leur rôle précis dans la communication macrophages-adipocytes en contexte d'obésité reste mal caractérisé.

L'objectif général du projet BATHROMAC est de comprendre comment les macrophages du tissu adipeux, via la production d'eicosanoïdes et en particulier le TXA2, modulent la formation et la fonction des adipocytes thermogéniques en contexte d'obésité.

Pour cela, des biopsies de tissu adipeux épicardique (TAE) seront prélevées chez des patients subissant une chirurgie cardiaque à coeur ouvert pour maladie coronarienne (groupe CAD) ou pour remplacement valvulaire (groupe contrôle).

Le 11-déhydro-TXB2 urinaire (U-TXM), métabolite stable reflétant la biosynthèse systémique de TXA2, sera mesuré avant l'intervention dans les deux groupes. Une analyse métabolomique sera réalisée sur les biopsies de TAE afin de déterminer les niveaux de TXB2 et de prostaglandine I2 (PGI2), en utilisant la plateforme de métabolomique BIOMET de l'Université Aix-Marseille, située à l'Institut C2VN.
Le niveau de beiging du TAE sera comparé entre les groupes CAD et contrôle à l'aide d'analyses RT-qPCR ciblant plusieurs gènes impliqués dans le brunissement du TAE et la thermogenèse.