Thèse Groupes Protecteurs Sélectivement Photoclivables pour la Synthèse et l'Activation de Peptides d'Intérêt Biologique à Structure Tridimensionnelle Définie H/F

Université Paris-Saclay GS Chimie

Établissement : Université Paris-Saclay GS Chimie
École doctorale : Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes
Laboratoire de recherche : PPSM - Photophysique et Photochimie Supramoléculaires et Macromoléculaires
Direction de la thèse : Nicolas BOGLIOTTI ORCID 0000000260762125
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-03-29T23:59:59

L'objectif de ce projet de recherche est de synthétiser de nouveaux acides aminés et peptides photocagés (c'est-à-dire dont la réactivité peut être modifiée sélectivement sous l'effet d'une irradiation lumineuse), d'étudier leur comportement photochimique et photophysique, et de les utiliser pour l'inhibition de l'interaction p53-MDM2, une stratégie reconnue comme pertinente en cancérologie.
Pour atteindre cet objectif, ce projet rassemble un consortium doté d'un large éventail d'expertises, notamment en chimie organique de synthèse, en photophysique et en biologie.
Une première série de peptides, conçus pour adopter une structure tridimensionnelle définie lors de la photoprotection et induire l'inhibition de l'interaction p53-MDM2, sera étudiée dans un contexte cellulaire. Une deuxième série impliquant un cyclopeptide comportant plusieurs groupes protecteurs photoclivables sera étudiée dans le cadre du développement d'une nouvelle méthodologie de synthèse permettant d'accéder à des architectures moléculaires complexes biologiquement pertinentes basées sur des photoprotections séquentielles et sélectives.

Les peptides photosensibles ont fait l'objet d'intenses efforts de recherche en raison de leur capacité à moduler les fonctions biologiques et l'auto-assemblage de molécules et matériaux.[1] Parmi eux, les peptides « photocagés » contenant des groupes protecteurs qui peuvent être clivés par irradiation lumineuse ont suscité un intérêt particulier dans le contexte de l'activation des processus biologiques.[2] La stratégie de photodéprotection des peptides s'applique généralement aux chaînes latérales polaires portant des fonctions chimiques fonctionnalisables (alcool, amine, thiol ou acide carboxylique), mais ne peut être directement étendue aux interactions biologiques impliquant des résidus hydrophobes (phénylalanine, tryptophane, leucine, etc.) telles que l'interaction p53-MDM2, dont l'inhibition est désormais reconnue comme une stratégie anticancéreuse pertinente.[3] Une alternative viable consisterait à introduire des groupes protecteurs photoclivables à des positions spécifiques du peptide d'intérêt, l'empêchant ainsi d'adopter une structuration tridimensionnelle bioactive.[4]
Un aspect étonnamment négligé dans le domaine de la synthèse d'architectures peptidiques complexes est l'utilisation de groupements protecteurs photoclivables pouvant être sélectivement déprotégés sous irradiation à différentes longueurs d'onde.[5,6] Une telle stratégie pourrait en effet être d'une grande aide pour les chimistes confrontés à des difficultés liées à la sélection de groupes protecteurs orthogonaux adaptés à la synthèse peptidique.
Dans ce contexte, l'objectif de ce projet de recherche est de synthétiser de nouveaux acides aminés photocagés adaptés à la synthèse peptidique en phase solide, d'étudier en détails leur comportement photochimique et photophysique, et de les appliquer à l'inhibition de l'interaction p53-MDM2 dans un contexte cellulaire.

- Synthétiser de nouveaux acides aminés photocagés adaptés à la synthèse peptidique en phase solide
- Les incorporer dans des peptides susceptibles de présenter des structures 3D bien définies
- Étudier les propriétés photochimiques et photophysiques des acides aminés et des peptides : capacité de photoclivage et mécanismes de photodéprotection
- Développer une nouvelle méthodologie de synthèse pour la fonctionnalisation de cyclopeptides complexes basée sur des photodéprotections séquentielles et sélectives
- Évaluer la pénétration cellulaire, la photodéprotection et l'initiation de l'activité biologique (inhibition de l'interaction p53-MDM2 dans un contexte cellulaire) des peptides synthétisés