Thèse Fer et Polyglobulie H/F

Doctorat_Gouv

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé
Laboratoire de recherche : Cellules souches hématopoïétiques et développement des hémopathies myéloïdes
Direction de la thèse : Guillemette FOUQUET ORCID 000000023751393X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-03T23:59:59

Les polyglobulies primitives non mutées JAK2, ou érythrocytoses idiopathiques, représentent un défi diagnostique et physiopathologique. Si certaines formes sont liées à des altérations de la voie de l'hypoxie (VHL, HIF2) ou du récepteur de l'EPO, une proportion significative de patients présente une érythrocytose sans cause identifiée.

Des données préliminaires du laboratoire montrent qu'une dérégulation de l'homéostasie du fer peut induire une polyglobulie. Chez des souris invalidées pour l'hepcidine (Hamp1 KO), modèle d'hémochromatose, nous observons avec l'âge une augmentation significative de l'hémoglobine, de l'hématocrite, du nombre de globules rouges et du VGM, parallèlement à la surcharge martiale (augmentation ferritine et saturation de la transferrine), sans modification des leucocytes, plaquettes ni réticulocytes. Un phénotype similaire est observé chez des souris sauvages surchargées en fer par gavage. Les taux d'EPO et d'ERFE ne sont pas modifiés, suggérant un mécanisme indépendant de la régulation classique de l'érythropoïèse.

L'analyse des populations érythroïdes médullaire suggère une accélération de la différenciation terminale, et une modification de l'expression du récepteur à la transferrine (TfR1).

Ce projet vise à démontrer si l'excès de fer biodisponible peut accélérer l'érythropoïèse via un mécanisme cellulaire intrinsèque aux progéniteurs érythroïdes. Nous analyserons la charge en fer des sous-populations érythroïdes triées, l'impact sur leur prolifération, survie et différenciation, et les voies de signalisation impliquées (JAK/STAT, PI3K/AKT, ERK).

En parallèle, une approche translationnelle sera menée chez des patients atteints de polyglobulie primitive non mutée JAK2 afin de rechercher des variants dans des gènes impliqués dans le métabolisme du fer.

Ce travail pourrait identifier une nouvelle catégorie de polyglobulies liées au métabolisme du fer, et ouvrir des perspectives thérapeutiques pour ces patients.

Une proportion significative des polyglobulies primitives non mutées JAK2, ou érythrocytoses idiopathiques, n'ont pas de cause identifiée.
Des travaux récents suggèrent que la biodisponibilité en fer pourrait moduler l'érythropoïèse indépendamment de l'EPO.
Ce travail pourrait permettre d'identifier de nouvelles causes d'érythrocytose idiopathique, et d'ouvrir des perspectives thérapeutiques pour ces patients.

Démontrer que la surcharge martiale induit une polyglobulie indépendante de l'EPO.
Caractériser l'impact du fer sur la prolifération et la différenciation érythroïde.
Identifier les acteurs moléculaires impliqués (récepteurs à la transferrine, signalisation intracellulaire).
Rechercher de nouvelles mutations liées au métabolisme du fer chez des patients JAK2 négatifs.

Modèles murins : surcharge martiale par gavage.
Hémogrammes, bilans martiaux, dosages EPO/ERFE.
Cytométrie en flux des progéniteurs érythroïdes.
Dosage du fer intracellulaire (Perls, quantification biochimique).
Tri cellulaire et cultures in vitro (± EPO, ± fer).
Invalidation de gènes impliqués dans le métabolisme du fer (CRISPR/siRNA).
Western blot (JAK/STAT, PI3K/AKT, ERK).
Étude génétique (NGS ciblé) chez patients JAK2 négatifs.