Thèse Rôle de Cd146 - Scd146 dans l'Inflammation Cardiaque et le Remodelage Endothélial Associés aux Inhibiteurs de Points de Contrôle Immunitaire Nouveau Marqueur en Cardio-Oncologie H/F

Aix Marseille Université

Établissement : Aix Marseille Université
École doctorale : Recherches Biomédicales
Laboratoire de recherche : C2VN - Centre de Recherche en CardioVasculaire et Nutrition
Direction de la thèse : Nathalie LALEVEE ORCID 0000000319241667
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-26T23:59:59

Bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICIs) aient profondément amélioré le pronostic de nombreux cancers, leur utilisation est associée à des effets indésirables immuno-médiés. Parmi eux, la myocardite induite par les ICIs (ICI-M) constitue la complication cardiovasculaire la plus sévère. Bien que rare (<2 % des patients traités), elle est associée à une mortalité élevée (25-40 %) et peut se manifester par des troubles du rythme ou de la conduction engageant le pronostic vital. Sur le plan histologique, l'ICI-M se caractérise par une infiltration myocardique de lymphocytes T CD4 et CD8 ainsi que de macrophages, conduisant à des lésions et à une nécrose myocardique. Les mécanismes responsables de l'infiltration immunitaire du myocarde et de la sévérité des atteintes cardiaques restent toutefois mal compris.
Dans ce contexte, nous avons développé une approche de recherche translationnelle visant à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de l'ICI-M et à identifier de nouveaux biomarqueurs pronostiques. Nos travaux mettent en évidence le rôle central des cellules endothéliales qui, par leur hypersensibilité aux cytokines inflammatoires, pourraient faciliter le recrutement et l'infiltration des cellules immunitaires dans le tissu myocardique.
La molécule CD146 apparaît comme un candidat particulièrement pertinent. CD146 (également appelée MCAM) est une glycoprotéine d'adhérence appartenant à la superfamille des immunoglobulines, exprimée notamment par les cellules endothéliales, immunitaires et certaines cellules mésenchymateuses. Elle joue un rôle important dans l'intégrité vasculaire et l'angiogenèse, notamment en contexte inflammatoire. CD146 existe également sous une forme soluble (sCD146), issue du clivage protéolytique de la forme membranaire, qui agit comme médiateur circulant impliqué dans l'activation endothéliale et la migration cellulaire.
Des travaux antérieurs de notre équipe ont montré que CD146/sCD146 joue un rôle central dans l'angiogenèse, l'inflammation et le remodelage tissulaire, notamment dans des contextes inflammatoires et tumoraux. Plus récemment, nous avons également mis en évidence son implication dans le développement de la fibrose cardiaque. Par ailleurs, des données préliminaires issues de notre cohorte prospective GMEDICO montrent une diminution significative des taux sériques de CD146 chez les patients traités par ICIs développant une myocardite par rapport aux patients sans complication cardiaque.
Nous émettons donc l'hypothèse que CD146/sCD146 pourrait jouer un rôle immunomodulateur dans la cardiotoxicité des ICIs et représenter un biomarqueur pronostique pertinent de l'ICI-M.
L'objectif principal de cette thèse est de caractériser le rôle de CD146/sCD146 dans la myocardite induite par les ICIs. Pour cela, nous poursuivrons les dosages sériques de sCD146 chez les patients de la cohorte GMEDICO afin d'évaluer sa valeur prédictive et étudierons le rôle de CD146/sCD146 dans des modèles expérimentaux in vivo et in cellulo de myocardite associée aux ICIs.

Bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICIs) aient profondément transformé le pronostic de nombreuses pathologies néoplasiques, leur utilisation est associée à l'émergence d'effets indésirables immuno-médiés, parmi lesquels la myocardite (ICI-M) constitue la complication cardiovasculaire la plus sévère (1). Bien que rare (< 2 % des patients traités), elle est associée à une mortalité élevée (25-40 %) et se manifeste cliniquement par des troubles du rythme et de la conduction pouvant engager le pronostic vital (2). Sur le plan histologique, l'ICI-M se caractérise par une infiltration myocardique de lymphocytes T CD4/CD8 et de macrophages, conduisant à une nécrose myocardique. A ce jour, les mécanismes responsables de l'infiltration immunitaire du myocarde et de la sévérité des atteintes cardiaques induites par les ICIs restent mal compris. Dans ce contexte, nous avons mis en place une approche translationnelle afin d'étudier les mécanismes physiopathologiques et d'identifier des marqueurs pronostiques de l'ICI-M (3). Nos travaux mettent en avant le rôle important des cellules endothéliales dans cette cardiotoxicité, qui, par leur hypersensibilité aux cytokines inflammatoires, faciliteraient l'infiltration des cellules immunitaires dans le tissu myocardique (4).
Dans ce contexte, la molécule CD146 apparait comme un candidat d'intérêt. CD146 (également connue sous le nom de MCAM) est une glycoprotéine d'adhérence appartenant à la superfamille des immunoglobulines, exprimées notamment par les cellules endothéliales, les cellules immunitaires et certaines cellules mésenchymateuses. Elle joue un rôle majeur dans le maintien de l'intégrité vasculaire, l'angiogenèse, en particulier en contexte inflammatoire (5). CD146 existe également sous une forme soluble (sCD146), générée par clivage protéolytique de la forme membranaire, qui agit comme médiateur circulant impliqué dans l'activation endothéliale et la migration cellulaire (6,7).
Des études antérieures menées par notre équipe ont montré que CD146/sCD146 joue un rôle central dans l'angiogenèse, l'inflammation et le remodelage tissulaire, notamment dans des contextes inflammatoires et tumoraux (8,9). Nos travaux récents ont également mis en évidence un rôle majeur de CD146/sCD146 dans le développement de la fibrose cardiaque (10).
Enfin, des données préliminaires issues de notre cohorte prospective GMEDICO, montrent une diminution significative du taux sérique de CD146 chez les patients traités par ICIs développant une myocardite, comparativement aux patients sous ICIs sans complication cardiaque.
Notre hypothèse est donc que, dans un contexte de dysrégulation immune aiguë associée à une activation endothéliale marquée, CD146/sCD146 pourrait jouer un rôle immunomodulateur dans la cardiotoxicité des ICIs et apparaît comme un candidat pertinent dans notre recherche de biomarqueurs pronostiques de l'ICI-M.

L'objectif principal de cette thèse est de caractériser le rôle de CD146/sCD146 dans la myocardite induite par les ICIs. Plus spécifiquement, nous poursuivrons les dosages sériques de sCD146 chez les patients de la cohorte GMEDICO pour vérifier son caractère prédictif de l'ICI-M et caractériserons le rôle de CD146/sCD146 dans des modèles in vivo et in cellulo d'ICI-M.

a)Analyse ex vivo
Cohorte prospective GMEDICO de patients sous ICIs : dosages sériques de sCD146 dans différents groupes de patients : ayant ou non déclaré une ICI-M, traités ou non par immunosuppresseurs. Nous rechercherons le caractère prédictif de ce marqueur potentiel en caractérisant sa régulation d'expression avant/après traitement par ICIs et entre les différents groupes de patients.
b)Modèles in vitro
Endothélium humain (cellules endothéliales microvasculaires cardiaques humaines d'origine ventriculaire, HCMEC) exposé à des conditions mimant l'inflammation induite par les ICIs (INF, IL-1, IL-6, TNF...). Pour caractériser le rôle de CD146 dans l'infiltrat immunitaire observé lors de l'ICI-M, nous réaliserons des études fonctionnelles sur la migration lymphocytaire et la perméabilité vasculaire en réponse à la modulation de sCD146 (expression des molécules de jonction endothéliales, mesure de la résistance trans-endothéliale, test de migration, voies de signalisation impliquées...).
c)Modèles in vivo
Modèle murin syngénique d'ICI-M, porteur d'un mélanome (injection sous-cutanée de cellules de mélanome (B16-F1)) traité par une bi-thérapie anti-PD1-anti-CTLA4. Nous caractériserons l'expression de CD146 et le remodelage microvasculaire dans le myocarde des souris dans les différents groupes (avec ou sans cancer, avec ou sans bi-thérapie). Nous réaliserons des essais thérapeutiques ciblant sCD146 pour évaluer son effet sur la fonction cardiaque.