Thèse Ciblage des Macrophages Associés aux Tumeurs avec des Nanoparticules Magnétiques à des Fins de Thérapie Anticancéreuse H/F

Doctorat_Gouv

Établissement : Université de Toulouse
École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies
Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Direction de la thèse : Mary POUPOT ORCID 0000000226881091
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59

Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) sont désormais reconnus comme un régulateur important de la progression tumorale, agissant sur l'immunité antitumorale, l'angiogenèse, les métastases et la chimiorésistance. Dans le microenvironnement tumoral (TME), les macrophages peuvent présenter un phénotype intermédiaire ou éloigné des états M1/M2. Au début du développement tumoral, les macrophages M1 sont capables de détruire et d'éliminer les cellules tumorales. Par la suite, l'évolution du TME favorise une transition des macrophages vers un phénotype M2, doté de fonctions pro-tumorales et immunosuppressives, et susceptible d'induire une résistance aux chimio- et immunothérapies.
L'équipe de Mary Poupot a récemment produit et breveté un anticorps monoclonal (6-25 mAb) reconnaissant spécifiquement les TAM (WO2018020000-A1). La leucémie lymphoïde chronique (LLC) a été utilisée comme modèle de cancer, les TAM étant facilement générés dans cette maladie par culture in vitro de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) issues d'échantillons sanguins de patients atteints de LLC. Ces macrophages associés aux tumeurs (TAM), appelés nurse like cells (NLC), se différencient à partir de monocytes au contact des cellules leucémiques, favorisant ainsi leur survie in vitro et leur chimiorésistance.
Cet anticorps monoclonal 6-25 ne cible ni les cellules immunitaires des PBMC de donneurs sains, ni les cellules de LLC, ni plusieurs lignées cellulaires tumorales. Il reconnaît cependant les macrophages dans différents types de tumeurs (sein, mélanome, poumon...) ainsi que les macrophages de type 2 (M2DM) dérivés in vitro, mais pas les macrophages de type 1 (M1DM). Fait intéressant, nous avons montré que l'anticorps monoclonal 6-25 était internalisé spécifiquement par les M2DM sans induire de toxicité. L'association de l'anticorps monoclonal 6-25 avec un agent toxique pourrait donc s'avérer intéressante pour cibler et éradiquer spécifiquement les TAM pro-tumoraux au sein de la tumeur.
En cancérologie, l'hyperthermie peut être utilisée pour sensibiliser les tissus tumoraux à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. L'hyperthermie magnétique induit une augmentation de température suite à l'application d'un champ magnétique alternatif (CMA) externe à haute fréquence à une tumeur contenant des nanoparticules magnétiques (NPM). Au cours des dernières décennies, une large gamme de NPM d'oxyde de fer, de taille, de forme, de composition et de fonctionnalité contrôlées, a été développée, constituant une ressource précieuse pour la nanomédecine. Hautement biocompatibles et non toxiques, elles peuvent être associées aux thérapies conventionnelles. L'équipe de Stéphane Mornet, de l'Institut de chimie de la matière condensée de Bordeaux (ICMCB), a synthétisé pour nous des NPM d'oxyde de fer fonctionnalisées avec l'anticorps monoclonal 6-25. Ces NPM présentent un rendement de chauffage élevé et un revêtement contrôlé d'amino-PEG, les rendant biocompatibles et discrètes pour de futures expériences in vivo. L'équipe de Véronique Gigoux est spécialisée dans le développement d'une stratégie d'hyperthermie magnétique ciblée utilisant des NPM d'oxyde de fer vectorisées. L'utilisation de ces nanoparticules magnétiques (MNP) combinée à une exposition à un champ magnétique alternatif (AMF) a induit la mort des cellules cancéreuses par un mécanisme de mort lysosomale non apoptotique.
Ce projet vise à développer une nouvelle nanothérapie anticancéreuse ciblant les macrophages associés aux tumeurs (TAM) pro-tumoraux, à l'aide de MNP vectorisées par l'anticorps monoclonal 6-25 (MNP-6-25). Une telle nanothérapie ciblant les TAM est inédite. L'anticorps monoclonal 6-25 étant spécifiquement internalisé par les macrophages de type 2, nous prévoyons d'induire leur mort spécifique in vitro par hyperthermie magnétique. Ce projet comprend également l'analyse du mécanisme de mort cellulaire et l'exploration du potentiel thérapeutique de cette stratégie dans un modèle murin.

Dans le microenvironnement tumoral, les macrophages pro-tumoraux sont en partie responsable de la résistance des patients aux thérapies. La neutralisation de ces macrophages au sein des tumeurs permet de favoriser largement la réponse des patients aux traitements. Cependant, les méthodes existante permettant d'éliminer ces macrophages ne sont pas spécifiques et ciblent toutes les cellules myéloïdes entrainant des effets secondaires pouvant être graves. Nous avons au laboratoire produit, développé et breveté un anticorps reconnaissant spécifiquement ces macrophages pro-tumoraux.

Développer un outil utilisant des nanoparticules vectorisées avec un anticorps ciblant spécifiquement les macrophages associées aux tumeurs dans les tumeurs afin de détecter et éliminer ces macrophages pro-tumoraux de la tumeur. Ceci grâce à des modèles cellulaires in vitro et des modèles murins.

La méthode est de coupler l'anticorps 6-25 spécifique des macrophages M2 à des nanoparticules magnétiques (MNP) afin de les cibler spécifiquement dans des modèles cellulaires de co-culture avec des cellules cancéreuses (2D et 3D) et dans des modèles murins.