CDD Doctorant Développement de Cibles pour des Antibiotiques Multifonctionnels à Base d'Intelligence Artificielle Fondé sur des Oligonucléotides Antisens - Chercheur de Première Étape- R1 H/F CNRS

Détail du poste

L'objectif de cette thèse est de développer de nouvelles stratégies pour la découverte d'antibiotiques en combinant un modèle graphique du ribosome avec des techniques avancées d'intelligence artificielle afin d'identifier des vulnérabilités structurales, puis de les valider expérimentalement à l'aide d'oligonucléotides antisens (ASO) et de la cryo-microscopie électronique (cryo-EM).
Ce projet interdisciplinaire s'inscrit à l'interface entre la science des données, l'intelligence artificielle, la microbiologie et la biologie structurale, et associe des volets de modélisation computationnelle et de validation expérimentale.
La première phase (mois 1 à 6) sera consacrée à la construction d'un modèle bayésien permettant de classer les cibles potentielles pour les ASO. Bien qu'une base de données de structures graphiques du ribosome existe déjà, des informations biologiques complémentaires - telles que la conservation des nucléotides, l'implication dans des mutations de résistance, et les sites de liaison aux antibiotiques - seront intégrées sous forme de prioris informés dans un cadre bayésien à complexité pénalisée. Cette approche permettra de générer une liste priorisée de sites vulnérables du ribosome pouvant être ciblés par des ASO.
Dans une deuxième phase (mois 7 à 12), l'étudiant rejoindra le laboratoire de biologie pour se former aux techniques expérimentales, aux tests in vitro des ASO, ainsi qu'à la préparation d'échantillons pour la cryo-EM. L'efficacité des ASO sera évaluée à l'aide du système de traduction in vitro PURExpress, avec l'expression de la GFP comme indicateur. L'interaction entre les ASO sélectionnés et les sous-unités ribosomiques purifiées sera analysée par des méthodes biochimiques et biophysiques (par exemple, co-sédimentation, anisotropie de fluorescence). Les premières cibles identifiées par le modèle bayésien seront testées au laboratoire.
Les étapes suivantes dépendront des résultats obtenus. En cas de résultats prometteurs, l'étudiant mènera une caractérisation structurale plus approfondie par cryo-EM, avec le soutien du centre CIMEX (Centre Interdisciplinaire de Microscopie Électronique de l'École polytechnique), auquel les laboratoires d'accueil ont un accès privilégié.
Une fois ce premier jeu de cibles pleinement exploré, une seconde phase de prédiction (à partir de mois 19), de conception d'ASO et de tests expérimentaux sera engagée. Durant la troisième année, l'étudiant reviendra à la modélisation pour développer des modèles génératifs (par exemple des autoencodeurs variationnels ou des réseaux de neurones graphiques), afin de généraliser et enrichir la méthodologie à partir des connaissances acquises tout au long du projet.
Contexte de travail
La thèse sera réalisée en co-tutelle entre le Laboratoire de Physique des Interfaces et des Couches Minces (LPICM-UMR 7647) et le laboratoire de Biologie Structurale de la Cellule (BIOC, UMR7654), situés à proximité l'un de l'autre sur le campus de l'École Polytechnique.

Laurie Calvet (50 %, LPICM), physicienne de formation et spécialiste en techniques de calcul, apportera son expertise en physique et en génie électrique. Sébastien Ferreira-Cerca (50 %, BIOC) est expert de la synthèse et de la fonction des ribosomes. Le collaborateur Clément Madru (BIOC) assurera la supervision de la caractérisation structurale par cryo-microscopie électronique (cryo-EM).

Tout au long de la thèse, des réunions hebdomadaires sont prévues entre le doctorant et les trois encadrants. Une supervision complémentaire par chaque encadrant pourra être assurée selon les besoins du projet.

L'ensemble des équipements nécessaires est disponible dans les unités de recherche concernées. Les calculs s'appuieront sur le supercalculateur Jean-Zay. La caractérisation structurale sera réalisée avec le soutien du CIMEX (Centre Interdisciplinaire de Microscopie Électronique de l'École polytechnique). Le CIMEX dispose des outils requis pour la vitrification des échantillons, ainsi que d'un microscope TITAN Themis (300 kV), capable de résoudre les structures ribosomiques jusqu'à une résolution de 3 Å.

Le financement de ce projet vient de l'appel'Feuille de Route Santé', contrat doctoraux 2025.