Thèse Dégradation Ciblée de Ybx1 par Approche Protac Vers une Nouvelle Stratégie Anticancéreuse H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Biomolécules : conception, isolement, synthèse Direction de la thèse : Abdallah HAMZE ORCID 0000000184251971 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-30T23:59:59 YBX1 (Y-Box Binding Protein 1) est une protéine majeure de liaison aux ARNm cytoplasmiques, fortement surexprimée dans de nombreux cancers (sein, poumon, colorectal, ovarien), où elle joue un rôle central dans la stabilité, la traduction et l'adaptation des cellules tumorales au stress. Malgré son importance fonctionnelle, YBX1 constitue une cible pharmacologique difficile en raison de l'absence d'activité enzymatique et de la nature étendue et dynamique de ses interactions avec les ARNm.
Nos travaux préliminaires ont permis d'identifier WC97, un dérivé du niraparib, comme le premier ligand fonctionnel capable de perturber l'interaction YBX1-ARNm dans les cellules, sans cibler PARP1. Ce composé entraîne une redistribution subcellulaire durable de YBX1 et une déstabilisation globale des ARNm cytoplasmiques. Cependant, cette inhibition reste réversible et peut être contournée par des mécanismes compensatoires.
Dans ce contexte, la technologie PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera) constitue une évolution stratégique naturelle. En exploitant WC97 comme ligand de reconnaissance de YBX1, la conception de PROTACs permettrait d'induire la dégradation sélective et irréversible de YBX1 via le système ubiquitine-protéasome, dépassant les limites de l'inhibition classique et produisant un effet plus profond et durable sur la traduction oncogénique.
YBX1 est un régulateur majeur de l'apoptose, de la prolifération et de la résistance thérapeutique tumorale, associé à un mauvais pronostic dans de nombreux cancers. Dépourvu de site catalytique et impliqué dans de larges interfaces avec les ARNm, il constitue une cible « undruggable ». Dans ce contexte, WC97 a été identifié comme ligand fonctionnel de YBX1 via un criblage virtuel à grande échelle (208 millions de pharmacophores) couplé à la plateforme d'imagerie cellulaire MT Bench, développée dans notre laboratoire pour quantifier l'interaction YBX1-ARNm. Optimisé à partir du scaffold niraparib, WC97 est non cytotoxique jusqu'à 5 µM, perturbe l'interaction YBX1-ARNm et induit une relocalisation subcellulaire durable de YBX1, sans activité anti-PARP1, et a été breveté en 2025. Les PROTACs représentent une stratégie de dégradation ciblée reposant sur le recrutement d'une ligase E3 et la dégradation protéasomale de la cible; bien que plusieurs soient en développement clinique, aucun n'a encore été conçu contre une protéine de liaison à l'ARN en oncologie, soulignant l'originalité du projet. En s'appuyant sur nos travaux préliminaires sur WC97, ce projet vise à dépasser les limites de l'inhibition fonctionnelle de YBX1 en développant une nouvelle génération de PROTACs spécifiquement dirigés contre cette protéine. Dans ce cadre, le rôle du doctorant sera central et couvrira les axes suivants :
- Conception et synthèse de PROTACs basés sur WC97 : le doctorant sera chargé de concevoir et de synthétiser des dérivés bifonctionnels à partir de WC97 (ligand de reconnaissance de YBX1), couplés via un linker optimisé à un ligand de ligase E3 (dérivés VHL ou CRBN/thalidomide), afin de recruter efficacement le système ubiquitine-protéasome.
- Évaluation de l'activité biologique : il/elle participera à l'évaluation in cellulo de l'efficacité des PROTACs, notamment leur capacité à induire la poly-ubiquitination et la dégradation de YBX1. Le doctorant analysera également les conséquences biologiques sur la stabilité des ARNm cibles et la survie cellulaire, via des approches telles que Western blot, MT Bench, RT-qPCR et tests de viabilité.
- Modélisation et optimisation des composés : le doctorant participera à l'optimisation du design des PROTACs par modélisation structurale du complexe ternaire (YBX1-PROTAC-E3) et par analyse des relations structure-activité, dans le but d'améliorer l'affinité pour YBX1 et l'efficacité de dégradation.